生科徐冬一研究組在PNAS發文揭示MRN複合物在染色體分離中的新功能

2018年10月8日，北京大學生命科學學院徐冬一研究員課題組與高歌、紀建國課題組，以及德州大學MD Anderson癌症中心陳俊傑課題組合作，在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）雜誌以長文形式（Direct Submission Plus）在線發表題為「Mitosis-specific MRN complex promotes a mitotic signaling cascade to regulate spindle dynamics and chromosome segregation」的研究論文。

在絕大多數生物體中，DNA是主要的遺傳物質。DNA在外界環境或生物體內部因素的影響下會產生損傷，為了維持基因組的穩定性，真核細胞進化出多種DNA損傷應答機制（DNA damage response，DDR）以應對不同類型的DNA損傷。MRN複合體在DNA損傷應答途徑中有重要作用，可以作為感受因子，信號傳遞因子促進DNA雙鏈斷裂（Double-Strand Break，DSB）時的同源重組修復（homologous recombination，HR）。

在有絲分裂期，由紡錘體來引導姐妹染色單體至兩個子細胞中。高等動物細胞中紡錘體的主要元件包括微管（microtubules）、中心體（centrosome）、染色體和微管結合蛋白。正常的紡錘體組裝及動態對於分裂期染色體的正常分離及維持基因組的穩定性至關重要。

該研究發現，DNA損傷應答途徑中的重要因子MRN（MRE11-RAD50-NBS1）複合體可與新蛋白MMAP（Mitosis-specific MRN associated protein）形成分裂期特異的mMRN複合體（mitosis-specific MMAP–MRN complex），並與有絲分裂的重要激酶PLK1、微管解聚酶KIF2A相互作用，且該複合體可以在分裂期的紡錘體上與KIF2A共定位。MMAP可以與MRN複合體中的MRE11直接相互作用，且對分裂期該複合體的穩定性至關重要。在分裂期，MRE11與MMAP均可被PLK1磷酸化，其磷酸化可以促進mMRN複合體的組裝，從而促進PLK1與KIF2A的相互作用並激活KIF2A的微管解聚酶活性。該研究進一步發現mMRN複合體參與了有絲分裂期紡錘體動態與染色體正常分離的調控。MMAP與MRN的缺失會導致細胞分裂中期延長，紡錘體微管螢光強度升高且流動性變慢，紡錘體兩極距離變長，染色體列隊異常，與KIF2A缺失的細胞表型相似。

MMAP和MRN特異地在mitosis時期形成複合物，招募PLK1至KIF2A，促進紡錘體動態和染色體正常分離

綜上所述，這項研究發現MRN可與新蛋白MMAP形成分裂期特異的mMRN複合體並與PLK1、KIF2A相互作用，該複合體可參與有絲分裂期紡錘體動態及染色體正常分離的調控，對維持基因組的穩定性至關重要。

北京大學生命科學學院博士生續然和徐毅曦為該論文的並列第一作者，徐冬一和郭榮副研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委和蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室支持。

編輯：麥洛