研究揭示臨床背景下細胞衰老以及衰老相關分泌表型調控新機制

2020-12-08 中國科學院

　　4月30日，國際學術期刊《自然-通訊》（Nature Communications）在線發表了中國科學院上海營養與健康研究院孫宇研究組題為The senescence-associated secretory phenotype is potentiated by feedforward regulatory mechanisms involving Zscan4 and TAK1 的最新研究成果，文章報導了由藥物毒副作用引發DNA損傷效應在臨床治療過程中引發體內細胞發生被動衰老，並在誘導衰老細胞出現一種強烈、持續和長期的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP，衰老相關分泌表型）過程中的關鍵作用。

　　長期以來，化療、放療、手術治療以及靶向治療等手段是臨床醫生對於腫瘤患者採取的主要治療方式；其中，帶有脅迫性DNA損傷的放、化療手段是生理水平影響最深遠、臨床最常見、對患者治療效果影響最顯著的一種結構性和物理性傷害。研究表明，相比於臨床常用的非基因毒藥物如長春鹼、紫杉烷類，直接或者間接性導致DNA損傷的各類烷化劑、鉑類等化療藥物或者基於γ射線的放療方式，可以在造成細胞衰老的同時，高頻激發細胞的SASP表型；這種SASP表型在腫瘤患者抗癌治療的過程中對於癌細胞的增殖、侵襲、耐藥甚至是轉移等惡性特徵有著推波助瀾的作用。

　　博士研究生張博逸等在研究員孫宇的指導下，利用高通量基因晶片（whole genome expression analysis）技術在人源前列腺基質細胞中發現，相比於非DNA 損傷組，DNA損傷組處理導致的衰老細胞中，SASP特徵性因子（SPINK1、IL-8、SFRP2等）表達幅度更高，而在這組表達譜中居於第一位的Zscan4作為一種核質蛋白引起了研究組的極大興趣。研究發現，在大量的乳腺癌(BCa)和非小細胞肺癌(NSCLC)臨床病患樣本中，組化分析數據顯示相比於化療前階段，患者化療後階段病灶中Zscan4顯著上調，且Zscan4在患者癌組織中的表達，集中體現於腺體周邊的基質細胞，而非腺體內的上皮細胞。更有意思的是，Zscan4在腫瘤患者基質細胞中的表達水平越高，臨床預後越差，總體生存期越短，暗示Zscan4具有重要的臨床病理學意義。進一步的研究發現基質細胞在DNA損傷條件誘導下出現的高表達Zscan4，對於ASAP（acute stress associated phenotype，急性脅迫相關表型）向SASP的過渡起到關鍵作用，而在急性階段發生活化的TAK1則是介導這一過程的橋梁。活化TAK1可以在胞質中激活p38，後者通過 PI3K/Akt/mTOR信號通路，激活IL-1α/NF-kB這一positive feedback loop，進而使SASP炎症反應進一步級聯放大。團隊基於這一發現，在隨後的研究中將基質細胞和癌細胞共同移植到體內形成移植瘤模型，由化療藥物和SASP抑制劑構成的組合治療方案，可以更加有效地引起腫瘤消退。相比於p38抑制劑SB203580和mTOR抑制劑RAD001，TAK1抑制劑5Z-7-OX提供的治療效果更加顯著，並且可以顯著延長負瘤小鼠的有效生存期。該項研究為腫瘤的治療提供了臨床醫學實現精準化和個性化的新思路和治療靶標。

　　該課題得到了美國MD Anderson Cancer Center教授Paul Chiao、英國Imperial College London教授Eric Lam、蘇州大學醫學部教授秦樾等人的大力幫助。該項研究獲得中國國家基金委、科技部、中組部和中科院等機構的基金資助。

 

研究揭示臨床背景下細胞衰老以及衰老相關分泌表型調控新機制

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　　博士研究生張博逸等在研究員孫宇的指導下，利用高通量基因晶片（whole genome expression analysis）技術在人源前列腺基質細胞中發現，相比於非DNA 損傷組，DNA損傷組處理導致的衰老細胞中，SASP特徵性因子（SPINK1、IL-8、SFRP2等）表達幅度更高，而在這組表達譜中居於第一位的Zscan4作為一種核質蛋白引起了研究組的極大興趣。研究發現，在大量的乳腺癌(BCa)和非小細胞肺癌(NSCLC)臨床病患樣本中，組化分析數據顯示相比於化療前階段，患者化療後階段病灶中Zscan4顯著上調，且Zscan4在患者癌組織中的表達，集中體現於腺體周邊的基質細胞，而非腺體內的上皮細胞。更有意思的是，Zscan4在腫瘤患者基質細胞中的表達水平越高，臨床預後越差，總體生存期越短，暗示Zscan4具有重要的臨床病理學意義。進一步的研究發現基質細胞在DNA損傷條件誘導下出現的高表達Zscan4，對於ASAP（acute stress associated phenotype，急性脅迫相關表型）向SASP的過渡起到關鍵作用，而在急性階段發生活化的TAK1則是介導這一過程的橋梁。活化TAK1可以在胞質中激活p38，後者通過 PI3K/Akt/mTOR信號通路，激活IL-1α/NF-kB這一positive feedback loop，進而使SASP炎症反應進一步級聯放大。團隊基於這一發現，在隨後的研究中將基質細胞和癌細胞共同移植到體內形成移植瘤模型，由化療藥物和SASP抑制劑構成的組合治療方案，可以更加有效地引起腫瘤消退。相比於p38抑制劑SB203580和mTOR抑制劑RAD001，TAK1抑制劑5Z-7-OX提供的治療效果更加顯著，並且可以顯著延長負瘤小鼠的有效生存期。該項研究為腫瘤的治療提供了臨床醫學實現精準化和個性化的新思路和治療靶標。
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