他在這個長著小紅果的樹上發現了抗癌神藥

紅豆杉和它的漿果

1962年8月份晴朗的一天，美國植物學家亞瑟·巴克雷（Arthur Barclay），帶著幾個學生，來到華盛頓州的吉福德·平肖國家森林收集植物樣本。

偶然的機緣，他在一小片針葉樹中發現了一棵7米多高的太平洋紫杉。

這個植物也太不起眼了，巴克雷把它命名為B-1645，因為這是他採集到的第1645個植物樣本。

之後，他們把採集來的樣本寄給了國家工業委員會。之後，他們並沒有把這件事放在心上。

只是，他們不知道，這棵不起眼的太平洋紫杉就要改變歷史了！

太平洋紫杉，又叫短葉紅豆杉，是紅豆杉科紅豆杉屬的植物。

紅豆杉距今已經有250萬年的歷史了，是名符其實的天然植物「活化石」。

其實，人類在很早之前就開始利用紅豆杉了。

不過，它不是被用作救人的藥物，而是被用作殺人的武器！

曾經在中世紀歐洲徵戰中大出風頭的英國長弓，就是用紫杉木製成的！

而這一次，紫杉卻註定要從沾滿鮮血的戰勝歷史中走出來，轉變成為救人性命的抗癌良藥！

國家工業委員會的初步的研究結果顯示，樹皮中的粗提取物對人口腔表皮樣癌細胞有細胞毒性作用。

這表明著紫杉樹皮中含有某種抗癌物質。

國家工業委員會要求農業部再多提供一些太平洋紫杉樹皮。

這個任務自然又落到了巴克雷頭上。

1964年9月，他回到吉福德·平肖國家森林，一下子收集了二十多斤樹皮，寄給了國家工業委員會。

這些寶貴的樹皮輾轉到了北卡三角研究院。在這，它與兩個著名的化學家相遇了。

他們就是沃爾（Monroe Wall）和瓦尼（Mansukh Wani）。

他倆收到這些樹皮後，就展開了分離提純工作。

他們小心翼翼地把這些樹皮研磨、一步步地進行提純，並用一種白血病小鼠模型驗證各個步驟中提純物質的抗癌活性。

1966年9月，沃爾和瓦尼經過反覆地嘗試後，終於提純得到了一種編號為K172的物質。

它具有很好的抗癌活性。

因為當時還沒有搞清楚這種物質的具體結構，但他們知道這種物質肯定含有羥基（醇類所含有的基團）。

又因為它是從太平洋紫杉（Taxus brevifolia）中獲得的，沃爾把這種物質命名為紫杉醇（taxol）

瓦尼（左）和沃爾（右）

不過，沃爾和瓦尼從12公斤紫杉樹皮中只提純得到了0.5克的紫杉醇，收率非常低，只有0.004%。

這就給紫杉醇後來的曲折研發歷程埋下了伏筆。

1967年，在美國化學會的年會上，瓦尼做了報告，跟大家展示了紫杉醇的細胞毒性和抗腫瘤活性研究結果。

但是，由於紫杉醇的結構還沒有搞清楚，並且它的提純產率非常低，又因為國家工業委員會在那個年代篩選了一大批抗癌藥物，這其中就包括沃爾和瓦尼發現的喜樹鹼，而且國家工業委員會在那時已經在準備開展喜樹鹼的臨床試驗了。

所以，沃爾打算暫時把紫杉醇放一放。不過，瓦尼不同意，他堅持在「低優先級」的狀態下，繼續開展紫杉醇研究

瓦尼的堅持給紫杉醇帶來了活路，終於在1969年，紫杉醇通過了NCI嚴格的抗癌藥物篩選程序，成為了官方認可的潛在抗癌藥物。

1971年，沃爾和瓦尼等人在材料與化學領域的頂級期刊《美國化學會雜誌》上發表了一項重磅研究，他們採用X射線衍射和核磁共振分析，確定了紫杉醇的結構

原來紫杉醇是由47個碳原子組成的環狀化合物，總共有11個立體中心，還有很多個功能團。總之，結構極其複雜，簡直就是大自然調製出的「小怪物」！

紫杉醇結構式

在這篇論文中，沃爾和瓦尼還指出，這種複雜的天然化合物，在初步的試驗中顯示出抗白血病和抗腫瘤的效果。

然而，這篇文章的發表，並沒有讓紫杉醇迅速進入臨床試驗。相反，它卻引起了環保主義者的注意。

因為要開展紫杉醇的動物試驗、毒理實驗和以後的臨床試驗，都需要大量的紫杉醇

美國農業部也不得不向他們提供大量的紫杉樹皮，這就意味著有許許多多紫杉樹要被砍掉。

原本太平洋紫杉是不起眼的植物，而美國農業部卻突然間大量砍伐紫杉。

這讓環保人士心裡特別憤怒且焦慮

然而，直到1979年 分子藥理學家霍爾維茨發現，紫杉醇可以穩定和增強微管蛋白的聚合，而這剛好跟上面提到的藥物作用相反，因為它們都是抑制微管蛋白的聚合。

紫杉醇促進微管蛋白聚合、防止微管的解聚，這就會讓細胞在分裂過程中被卡住了，所以細胞就會發生凋亡，紫杉醇的抗癌作用也就得到發揮了。

對照（左）細胞正常分裂；紫杉醇（右）抑制細胞微管的解聚，阻止細胞分裂

在霍爾維茨宣布了紫杉醇抗癌機理之後，國家工業委員會終於下定決心把紫杉醇列為重點開發對象了。

1984年，紫杉醇的I期臨床試驗開展。次年，II期臨床也開始啟動了。

1988年，國家工業委員會首次公布II期臨床結果，發現紫杉醇對黑色素瘤的療效非常顯著，更重要的是，它對復發性卵巢癌的有效率達到了30%！

這在當時簡直是爆炸性新聞，因為那個時候，對於復發的卵巢癌還沒有什麼有效藥物，紫杉醇一躍成為明星藥物，太平洋紫杉也一下子從遭人嫌棄的有毒樹木變成了惹人關注的抗癌藥材。

而環保主義者們，這個時候就更加關注NCI的動態了。

按照國家工業委員會的一名官員推算，要想用紫杉醇治療全美國的黑色素瘤和卵巢癌患者，那麼每年需要砍伐36萬棵紫杉樹才行。

這番言論讓環保主義者們更加坐不住了。他們開始抗議，認為太平洋紫杉生長緩慢，天然更新的能力很差，如果大量砍伐，紫杉是要滅絕的。

而且，他們還認為，長有紫杉的森林是一種瀕臨滅絕的貓頭鷹棲息地，如果肆無忌憚地砍伐紫杉樹，失去的將不止是一個物種！

所以，環保主義者要保護樹木，而腫瘤專家和患者需要藥物，救樹還是救人就成為了當時社會各界熱議的話題，經過媒體的報導，紫杉醇和太平洋紫杉一度成為了政治事務。

這種焦灼的狀態，隨著紫杉醇的合成才最終得以解決。

在20世紀七八十年代，紫杉醇結構上的複雜性吸引了全世界化學家的目光。

一時間，從頭合成出紫杉醇成了許多化學家們證明自己實力的一種選擇。

90年代初期，已經有很多研究小組採用不同的路徑合成了紫杉醇，但這些方法動輒要幾十步、過程複雜且反應條件苛刻，而且合成所需的試劑非常昂貴，合成的總體收率也非常低。

所以，紫杉醇的全合成雖然能代表合成技術的成就，但並不適合於工業化生產。

真正讓紫杉醇化學合成進入工業化生產的方法是半合成途徑。

1991年，百時美施貴寶（BMS）與NCI達成合作協議，由BMS負責紫杉醇的商業化生產，BMS採用的就是從10-DAB合成紫杉醇的半合成方法[4]。這種方法也讓環保主義者們不再擔心太平洋紫杉的問題了。

終於，在1992年12月29日，FDA批准紫杉醇注射液，商品名為泰素（Taxol），用於治療晚期卵巢癌。之後，紫杉醇又被批准用於治療乳腺癌、非小細胞肺癌、卡波西肉瘤等癌症。

如今，紫杉醇已經是鼎鼎有名的化療藥物。然而，這不是它的終點，由紫杉醇研究衍生來的新藥物還在給人們帶來不斷的驚喜。

比如多西他賽

多西他賽

儘管紫杉醇和多西他賽的療效很好，但它們都有一個弱點就是水溶性都很差，所以需要用有機溶劑進行溶解。

紫杉醇用的是聚氧乙烯蓖麻油，而多西他賽用的是吐溫-80和乙醇。這些溶劑很容易刺激機體釋放組胺，導致過敏。

所以，在用藥之前，患者通常需要皮質激素及抗組胺藥的預處理，以減輕過敏反應。這無疑增加了患者的負擔。

於是，一種叫做白蛋白結合型紫杉醇（Abraxane）的新一代紫杉醇藥物應運而生。

Abraxane利用人源白蛋白作為載體，可直接給藥，無需用藥前皮質激素和抗組胺藥的預處理6，可以說給患者帶來了更好的體驗。

白蛋白結合型紫杉醇示意圖

2005年，Abraxane被美國FDA批准用於乳腺癌治療。之後，又被批准用於非小細胞肺癌、胰腺癌的治療。Abraxane也成了抗癌藥市場冉冉升起的新星。

回顧紫杉醇從誕生以來半個多世紀的歷史，我們不得不讚嘆大自然的神奇，可以給人類提供如此有效的抗癌藥！也要感謝那些在藥物研發過程中不斷堅持和付出的科學家們！

參考文獻：

[1]於海濤.抗癌藥物-紫杉醇合成和應用研究進展[J].黑龍江科技信息,2017,(5):129.

[2]陸小鴻.「珍稀抗癌」紅豆杉[J].廣西林業,2017,(4):21-22.

[3]邱德有,張彬,楊豔芳, 等.紫杉醇生物合成研究歷史、現狀及展望[J].生物技術通報,2015,(4):56-64.

[4]鄧夏萌,曹輝,沈海偉, 等.紫杉醇及其衍生物的半合成概述[J].浙江化工,2018,49(5):1-8.