Nature:活性氧ROS實際上可能抑制腫瘤生長

2020-12-10 生物谷

廣泛地被認為是促進癌症發生的自由基可能實際上使得腫瘤生長減速


胰腺癌，圖片來自維基共享資源|Hekkerhoff

【towersimper註：本文為譯文，有部分改動，僅用作研究之用，不得用作商業開發，轉載請標明翻譯者towersimper，原文來自Megan Scudellari, The Scientist, "Radical Reversal", July 6, 2011】

人們長期認為不穩定的分子活性氧(reactive oxygen species, ROS)通過造成DNA損傷和激活癌基因(oncogene)的方式促進癌症產生，但是根據2011年7月6日在線發表在Nature雜誌上的一篇論文上提供的新數據[1]表明ROS實際上可能抑制腫瘤生長。

抗氧化劑能清除細胞中的ROS，也被用來治療癌症。而這一發現表明抗氧化劑可能造成的害處要比好處大---造成併發症，而不是阻止疾病發生。

諾特丹大學(University of Notre Dame)的一名癌症生物學者Zachary Schafer在一封電子郵件中說，「這是一項傑出的和非常有意義的研究，進一步表明ROS在腫瘤發生過程中所起的雙重作用」。2009年，Schafer證實消除ROS有助於腫瘤細胞在它們的胞外基質中存活[2]。他說，類似地，這些新數據也加入到不斷增加的研究文章列表當中，來挑戰抗氧化劑發揮除去腫瘤細胞中致癌性ROS的作用因而人們認為它總是抗腫瘤發生的中心法則。

儘管如此，來自蘇格蘭鄧迪大學(University of Dundee)研究癌症和抗氧化劑的John Hayes(未參與該項研究)在一封電子郵件上說，研究人員研究了一種已知能調節ROS清除的轉錄因子，而這種轉錄因子有很多其他的可能影響腫瘤細胞存活的重要功能。因此，ROS的腫瘤抑制作用迄今為止還沒有得到直接地證實。

以前的研究表明癌細胞要比正常的細胞積累著更多的ROS，而且癌細胞中水平增高的ROS一直被認為一件不好的事情，促進細胞中DNA損傷、遺傳不穩定性和藥物抗性。然而，對諸如β-葫蘿蔔素和維生素E之類的清除ROS和阻止自由基損害的抗氧化劑的臨床實驗提供了複雜的結果，一些臨床實驗甚至表明抗氧化劑治療導致癌症增加[3]。

來自英國劍橋大學腫瘤研究所(Cancer Research UK Cambridge Research Institute)的David Tuveson和他的同事們注意到胰腺癌(pancreatic cancer)細胞似乎特別能夠抵抗脅迫應激，並且追蹤這種強有力的抵抗性後發現是因為胰腺癌細胞相對於正常的細胞而言含有較低水平的ROS。

該研究小組研究了轉錄因子 Nrf2 (具有降低細胞內ROS的作用)和它的抑制蛋白Keap1管理的一種已知的細胞抗氧化劑途徑。他們發現了三種主要的癌基因Kras, Braf 和Myc在很多種人類癌症中表達，以及在腫瘤細胞中Nrf2水平的增加。Nrf2水平的增加積極地降低了細胞內ROS，清除了細胞中的自由基。

Tuveson說，「我們曾期待癌基因會導致ROS產生」，而不是除去ROS。因此，這個研究小組採用遺傳學和藥物學上的手段來阻斷患有胰腺癌和肺癌的模式小鼠中Nrf2表達，來覆核一下之前的研究結果。與早前的結果相符合的是，Nrf2的喪失產生了不能繼續發展的小的早期腫瘤。Tuveson說，「我們發現Nrf2途徑對於癌基因能夠充分發揮功能是很重要的。」

這種令人吃驚的結果表明癌細胞在沒有抑制ROS產生的Nrf2存在下，是不能夠生長的。因此，有可能發生的是，人們使用藥物或維生素來努力阻止癌症發生，可能實際上有助於癌細胞持續存活。這一發現有可能解釋失敗了的，甚至是有害的抗氧化劑臨床實驗結果。Tuveson說，「人們一直沒有從分子水平去理解那些臨床測試」，「如今，我們提出一種潛在性的新的科學假設來研究ROS和抗氧化劑如何與阻止癌症相關聯」。

然而，Nrf2也指導細胞中許多其他途徑中基因的轉錄，因此它對ROS的影響可能並不是全部的。Hayes說，「Nrf2調節大約100種有其他功能的基因」。他補充道，比如，Nrf2能展現出一種強有力的抗炎症效應，這種效應可能在允許腫瘤細胞存活上發揮著關鍵性的作用。因而，水平下降的ROS可能並不是Nrf2在腫瘤細胞存活過程中所造成的最重要的影響。

Tuveson領導的研究小組計劃研究下一種可能性，探索Nrf2途徑中哪些部分在促進腫瘤發生中是最重要的。

1.G.M. DeNicola, et al., 「Oncogene-induced Nrf2 transcription promotes ROS detoxification and tumorigenesis,」 Nature, July 7, 2011, 475:106-9, doi:10.1038/nature10189.

2.Z.T. Schafer, et al., 「Antioxidant and Oncogene Rescue of Metabolic Defects Caused by Loss of Matrix Attachment」, Nature, September 3, 2009; 461(7260): 109–113, doi:  10.1038/nature08268.

3.Naional Cancer Institute,「Antioxidants and Cancer Prevention: Fact Sheet」, http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/prevention/antioxidants.

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