原創 郭瑞東 集智俱樂部 來自專輯複雜科學前沿2020
導語
癌症的生長，和城市的擴張以及公司的發展，看似無關，卻都遵循著規模法則。8月11日的 Nature Physics 論文「人類腫瘤的爆炸式增長遵循規模法則」，擴展了規模法則的適用範圍，本文解讀該文的同時，會討論與奇點降臨相關的話題。
論文題目：
Universal scaling laws rule explosive growth in human cancers
論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41567-020-0978-6
1. 克萊伯法則：
為何不會出現哥斯拉？
聖塔菲研究所前所長Geoffrey West在科普書《規模》中，揭示了規模法則（scaling law），這一在人類社會及自然界中，但凡是由大量相互作用的個體組成的複雜系統，都普遍適用的一般性規律。
規模法則關心複雜系統的特性如何隨著系統大小變化而變化。將系統的大小作為橫軸，某種代表系統功能的特徵作為縱軸，通過觀察不同的系統，可形成一幅散點圖。在對縱軸進行對數變化之後，可以將複雜系統，按照其生長速度，分為亞線性，線性和超線性三類。
圖1：克萊伯法則示意圖中，橫軸為動物體重，縱軸為新陳代謝率，不同位點代表一種動物，所有的動物，其新陳代謝率和體重之間存在以3/4為底數的指數關係
系統的規模大小和系統特性在雙對數坐標下，可以擬合出一條直線。如果這條線的斜率小於1，那麼則稱該系統特性隨著系統規模亞線性增長；如等於1，則為線性增長；如大於1，則為超線性增長。
因為散點圖在雙對數坐標下呈現出一條直線，所以變量之間可以擬合成冪函數關係。直線的斜率，也就是冪函數的指數。不同的指數，對應著亞線性、線性、超線性這三種增長方式。
如果一個系統屬於亞線性增長，那麼隨著系統變大，其生長速度會變慢，正因克萊伯法則（冪律法則的一種特例）的存在，哥斯拉這樣巨大的怪物會不可能出現。而若是超線性增長，例如大城市群會變得越來越大，則會恰恰相反，在一定尺度上展現出無上限地增長。
2. 腫瘤組織呈現超線性增長
不同於克萊伯法則描述的亞線性增長，該研究得出的第一個結論是：癌症組織並不遵循3/4法則，而是呈現超線性增長，腫瘤的體積增加一倍，其新陳代謝速度的增加要超過一倍。這於當前癌症主流研究中假設的線性指數增長不同，這意味著當前的癌症研究者低估了惡性腫瘤組織的生長速度。
圖2：分別為乳腺癌、頭頸部癌症、黑色素膠質瘤、非小細胞肺癌、胰腺癌切面活動量之和（縱軸：total lesion activity ）與代謝腫瘤體積（橫軸：metabolic tumour volume）的關係（點擊查看大圖）
注:上圖中，對未經過藥物治療的人體腫瘤組織進行在體PET-CT逐層掃描，由於PET-ct採用同位素標記的18f- 氟脫氧葡萄糖（18F-PDG）示蹤成像，能夠通過葡萄糖的消耗直接反應掃描截面的代謝水平，從而估算腫瘤組織的總代謝程度。圖中每個點代表該類腫瘤的一個樣本。人體上的點標註了每類腫瘤出現在人體中的位置。
圖2中的beta為擬合的冪律指數，不論哪種腫瘤，其冪律指數都大於1。而將所有種類的腫瘤樣本合在一起統計，可以看到其冪律指數為1.309，這說明癌症的生長，屬於超線性增長。同屬於超線性增長的，還有都市的基礎設施，社會經濟網絡及原始生命的發展等。
然而，並不是所有的腫瘤組織都呈現超線性增長，文中觀察了常見的良性腫瘤「肺錯構瘤（lung hamartomas）」隨時間增長中，不同時間點的腫瘤體積，發現其冪律指數不同於惡性腫瘤，小於1，即該類腫瘤不會呈現出無限增長的特徵。
3. 為何腫瘤能突破克萊伯法則？
身體內細胞的能源，都來自血液的運輸，當體內的任何一種組織變大，由於三維空間內的增長，快於其血管在二維能夠覆蓋的體積，因此總體來看，能量運輸的效率會降低，從而降低了整個組織的生長效率，最終使生物體出現亞線性增長。
而腫瘤組織要想維持超線性增長，需要保證能夠獲取足夠的能量。為此，需要血管的生長也需要加速增長。如此的超線性增長，結果就會是「奇點」，而身體能夠提供的能量終究是有限的，無限增長的癌變組織，終究會耗盡身體的能量。
圖3：癌症模擬與實際生長的時序展開
侵潤性實體組織瘤常無定型，即呈現不規則的形狀，而且沒有特定的規律。而這正是腫瘤得以突破克萊伯法則的原因。圖3中，基於計算機模擬的腫瘤組織，呈現球形生長（藍線），其體積和總切面代謝量之間的冪律指數為0.8，接近克萊伯法則中的0.75，而真實的腫瘤組織的生長（紅線）為真實的腫瘤組織，其冪律指數為1.14，為超線性增長。
腫瘤異質性是惡性腫瘤地重要特徵之一，是指腫瘤細胞由於基因組穩定性被破壞，其在生長過程中各個子代細胞產生大量的基因突變或染色體異常，進而腫瘤細胞間的基因型和細胞特性出現了巨大的差異，這是惡性腫瘤可以通過外部壓力和內部競爭快速進化的遺傳學基礎。
圖3a展示了腫瘤組織的演化動力學模式。在腫瘤組織由小增大的過程中，由於異質性的存在，其中的細胞會隨機出現生長或增殖更快的遺傳變異（圖3中陰影細胞），這個變異細胞的子代增長顯著快於其它細胞，從而出現快速增大的亞團塊。
快速增長的亞團塊中，又因為某個細胞的隨機變異產生了生長或增殖速率更快的棕色細胞。最終總是增殖更快的細胞團及其子代在內部競爭中被篩選出來，從而拉高了整個腫瘤組織的增長速率。
圖3c將同一塊腫瘤組織中的細胞按照生長速度快慢，區分出了4個亞系。當腫瘤組織中的某一系癌細胞由於能量限制變為亞線性增長後，腫瘤中會產生出的不依賴於原有能量途徑的新亞系，從而繼續維持超線性增長。因此，只要腫瘤組織中仍然有一類仍然處在超線性增長的亞型，其整體就能夠保持超線性增長。
正因為腫瘤組織內部其實包含異質化的亞型，因此癌症才如此難以被根治。而變異位置的隨機出現，使得腫瘤組織的生長毫無規律，從而體現了腫瘤組織呈現的三維形狀不規則。
4. 冪律指數：
預測癌症患者生存率
患上同一種癌症的患者，為何有的能夠堅持活很久，有的卻不行。醫學上對此的統計被稱為Kaplan–Meier生存率曲線，描述了該類癌症患者在一定時間內生存率隨時間變化的情況。
圖4：黑色素膠質癌、頭頸部癌、三期及四期肺小細胞癌與乳腺癌不同冪律指數的五年生存率
圖4中每幅圖中橫軸是確診癌症之後的月份，縱軸是患者的生存率。根據對腫瘤組織生長過程的冪律指數，將大於5/4（>1.25）的規定為藍線，小於的定為紅線。可以看出，通過冪律指數，能夠構建分類模型，對癌症患者按生存概率進行分類。
圖4中的C-index是衡量癌症分類模型效果的常用指標，值越高，說明該模型的分類越準確。而根據前文提到的，不同類型腫瘤所展現出的不同「冪律指數」，例如肺小細胞癌和黑色素膠質癌分別為1.259和1.211。圖4指出，冪律指數能夠作為一個通用指標，用在多種不同類型的癌症病患的療效預測上。
為什麼會有的癌症預測模型區分度更大了？聯繫前文提到的，這兩種癌症對於的腫瘤組織的冪律指數分別為1.249和1.211，接近1.25的分類閾值，由此可以解釋為何相對來說，這兩種癌症的分類效果較差。而分類較好的頭頸部癌和乳腺癌分別為1.188和1.182，因此分類更準。
5. 為何我們還沒有患上癌症？
就在此刻，我們的身體中就存在著癌細胞，但它們都及時被免疫系統殺死了。只有當腫瘤組織變得足夠大之後，那些被免疫系統殺掉的癌細胞才會相比腫瘤組織來說，變得九牛一毛而無關痛癢，從而使得癌症變得不可避免。
當前的主流腫瘤模型，假設腫瘤的生長是線性增長的，即指數為1。而本研究指出大部分腫瘤都是超線性生長的，因此當前模型可能低估了癌症的生長速度。
那些真正使人患上癌症的腫瘤組織，在變得能夠通過影像手段被發現之前，其生長仍然呈現超線性增長。腫瘤組織生長初期的進化動力學，值得進一步的研究。通過生態學的模型，搞清楚是什麼樣的環境因素，讓腫瘤組織的群體行為出現轉變，進而及早診斷，並通過阻止促成轉變的環境因素，找到癌症的潛在治療方法。
在藥物作用下，腫瘤組織不同局部的生長速率不同，如果能夠總是在超線性增長的部分出現前，就將其扼殺於萌芽狀態，就可能抑制腫瘤組織整體的生長。因此，異質性的腫瘤組織之間，以及腫瘤組織與藥物的如何互作，這是近年來的一個研究熱點。
6. 克萊伯法則在生物界的局限
2020年7月的 PNAS 中，關於生物體的規模法則，有一篇最新研究成果，通過將真核生物統一研究，而不是像之前那樣，只關注哺乳動物、鳥類這樣的高等生物，發現克萊伯法則其實並不是那麼通用。
圖5：不同類型的真核生物的體型大小（橫軸）和基礎新陳代謝（縱軸）
圖5中每一點代表一個物種，紅色的代表哺乳動物，綠色的為植物，藍色為變溫動物，黃色為原生生物，例如水藻這樣最低等的真核生物，由於其為單細胞生物，因此其大小為其群落大小，而不是如前三類，是對應個體的大小。而灰色代表不符合真核生物的細菌。
圖6：不同類似的生物的個體代謝、群體生物量、生長速度、生命長度與其大小的冪律指數（轉化後，圖中的0代表冪律指數為1）
圖6的左下角顯示這四類分別對應的冪律指數，其中黑色是考慮所有真核生物後的冪律指數。可以看到，哺乳動物、植物的冪律指數都很接近3/4，而這正是克萊伯法則，而對於最低級的原生生物，其冪律至少則相對最大。
對於細菌來說，其新陳代謝和種群大小的冪律指數，從上圖6c中可看出，其生長速率、個體代謝率及群體生物量都呈現超線性增長。而這和癌細胞的生長呈現相同的規律。考慮到癌細胞可以被看成是一種「返祖」現象，這兩者在規模法則上呈現的相似之處，筆者猜想，這不僅僅是一個偶然現象。
近年來，關於菌群的研究，發現與人體伴生的細菌，對我們的健康發揮著重要的作用。除了諸如直接導致胃癌的幽門螺桿菌，還能夠預測諸如結直腸癌、肝細胞癌胰腺癌等癌症的患病風險[2]，甚至在癌細胞中，也發現了細菌的存在[3]。
由於不論是癌細胞還是細菌，其生長都是遵照規模法則的，正是這一相似性，促使筆者猜想，結合菌群具有的免疫和內分泌調節機體功能，通過改變菌群組成，活菌藥物能夠持續性地發揮影響，因為其生長同樣呈現規模法則。
7. 人類是地球的癌細胞嗎？
圖7：城市生長的不同階段對應的增長越來越開，且代表GDP的虛線的增速快於代表人口的實線的增速
腫瘤組織的增長過程中，一波波的變異促使的超線性增長，和大城市的超線性增長背後的成因，有著相似的本質。，每一次技術革命都對應著更快的變化速度，使得城市的生活節奏變得越來越快。
腫瘤組織為了維持超線性的生長，需要能量的供應也相應增長。而支持城市超線性增長的，則是大城市中的居民，能夠和更多樣化的人群交流，進而通過創新，提高財富創造的效率，進而促成了城市各方面的超線性增長。
正如能夠通過飢餓療法治療某些特定類型的癌症[4]，當我們切斷了能量供給，超線性增長便不可維持，當新冠疫情減少了人與人，尤其是陌生人之間的交流後，我們觀察到經濟增長變慢。在疫情常態化的當下，要想維持持續的經濟增長，就需要通過虛擬空間的交流，促進創新。
疫情、蝗災、極端天氣……2020年的奇幻讓越來越多的人懷疑，我們究竟是不是地球的癌細胞。，究竟對我們意味著永生還是毀滅。對於該問題，從複雜系統的視角來看，取決於我們的經濟系統是開放還是封閉系統。
如果是封閉系統，那麼隨著熵增，我們生活的環境會變得越來越無序。對於癌細胞，其只是不斷地從身體獲得能量，因此可以將其視為封閉系統。封閉系統下的生長，就會出現如同惡性腫瘤呈現的不規則形狀，抑或是城市如同撲大餅那樣地任意生長。
然而在開放系統中，與外界的信息和能量交換，會促成系統內部產生秩序，從而在局部出現熵的降低。就像正常的組織在生長到一定階段後，就會減速。開放系統下的城市，不會無限度地變得更大更快，而是在其內部產生出越來越精細的結構和規律。
然而當下我們在創造財富的同時，由於我們對財富的定義，沒有包含財富創造過程中產生的副產品，這使得我們的經濟體系，越來越像一個封閉系統。這才是為何會出現2020年諸多亂象的根本原因。
而要想改變這一切，需要我們從根本上，改變對何為財富的定義，我們需要將自然界免費提供的服務，看成是一種需要計價的服務，需要將我們排出的廢物，按照其消解的秩序記為成本。
當我們不斷地增加對自然的操控，我們需要不斷擴展對財富的定義範圍，讓加速產生的增量，被置於開放系統的視角之下，唯有如此才能讓我們的經濟循環變得趨向開放系統。
參考文獻：
[1]https://www.pnas.org/content/116/43/21616#T1
[2]https://zhuanlan.zhihu.com/p/89639095
[3]https://science.sciencemag.org/content/368/6494/973
[4]https://www.jbc.org/content/early/2019/04/30/jbc.RA119.008180
作者：郭瑞東
審校：小木球、劉培源
編輯：曾祥軒
原標題：《Nature 物理：規模法則制約腫瘤生長》
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