Nature:發現延胡索酸積累與腎癌生長相關聯

2016年9月3日/

生物谷

BIOON/--在一項新的研究中，來自英國劍橋大學醫學研究委員會（MRC）等機構的研究人員證實當代謝物延胡索酸在一種遺傳性腎癌中積累時，它導致一種促進癌症生長的表觀

遺傳

重編程。他們觀察到的這種

腫瘤

生長機制與肺癌和腸道等其他癌症---在這些癌症中，降解延胡索酸的酶不存在或者相功能不齊全---中的相類似。相關研究結果於2016年8月31日在線發表在

Nature

期刊上，論文標題為「Fumarate is an epigenetic modifier that elicits epithelial-to-mesenchymal transition」。

延胡索酸是天然地在水果和蔬菜中發現的。它也被人工地製造出來用作一種食品添加劑，起著一種酸度調節劑和調味劑的作用。在三羧酸循環期間，它通常作為一種中間產物，被細胞用來產生能量。

遺傳

性平滑肌瘤病腎細胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRC）是一種罕見的癌症，導致皮膚瘤，並且能夠導致腎癌。已知這種疾病與編碼延胡索酸水合酶（fumarate hydratase, FH）的基因發生的一種突變相關聯，但是在此之前，人們仍不清楚這如何導致

腫瘤

生長。FH是在線粒體中發現的。

在這項新的研究中，研究人員將RNA測序與代謝組學---研究代謝時產生的小分子---結合在一起，發現是什麼導致

腫瘤

生長。

研究人員發現由於FH缺失所產生的過量的延胡索酸導致一種被稱作miR-200的微RNA（microRNA）發生表觀

遺傳

變化。這導致miR-200受到抑制，其中miR-200發揮著阻止癌細胞轉移的功能。

這些表觀

遺傳

變化導致啟動上皮-間質轉化（Epithelial to mesenchymal transition, EMT）的基因表達。這是正常的細胞發生癌變和轉移而在全身擴散的過程。

如今鑑於與FH缺失相關的

腫瘤

生長機制是已知的，未來的研究將著重關注延胡索酸如何參與其他癌症。比如，已知FH在其他類型的癌症---包括非

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性腎癌、神經母細胞瘤和腎上腺瘤---中是缺失的。鑑於癌細胞轉移是癌症病人死亡的主要病因，理解如何阻斷延胡索酸導致的癌細胞轉移可能是開發癌症療法的一種關鍵策略。未來也需要開展的研究是進一步理解延胡索酸在正常條件下的作用。

論文通信作者Christian Frezza博士說，「我們的研究發現提示著破壞FH和由此導致的延胡索酸積累在這種類型的腎癌中發揮著作用。這可能也是其他

腫瘤

類型---已報導也發生FH缺失，包括神經母細胞瘤、結直腸癌和肺癌---的一個特徵。」

MRC分子與細胞醫學主任Nathan Richardson博士（未參與這項研究）說，「這項研究的結果讓我們更加清楚地認識延胡索酸如何參與這種類型的腎癌。它如今讓我們有機會觀察這是否也適用於其他常見的癌症類型，以及代謝如何與這種疾病的發展相關聯。」（生物谷 Bioon.com）

本文系生物谷原創編譯整理，歡迎轉載！點擊 獲取授權 。更多資訊請下載生物谷app。Fumarate is an epigenetic modifier that elicits epithelial-to-mesenchymal transition

Marco Sciacovelli, Emanuel Gonçalves, Timothy Isaac Johnson, Vincent Roberto Zecchini, Ana Sofia Henriques da Costa, Edoardo Gaude, Alizee Vercauteren Drubbel, Sebastian Julian Theobald, Sandra Riekje Abbo, Maxine Gia Binh Tran, Vinothini Rajeeve, Simone Cardaci, Sarah Foster, Haiyang Yun, Pedro Cutillas, Anne Warren, Vincent Gnanapragasam, Eyal Gottlieb, Kristian Franze, Brian Huntly, Eamonn Richard Maher, Patrick Henry Maxwell, Julio Saez-Rodriguez & Christian Frezza

doi:

10.1038/nature19353PMC:PMID:

Mutations of the tricarboxylic acid cycle enzyme fumarate hydratase cause hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer1. Fumarate hydratase-deficient renal cancers are highly aggressive and metastasize even when small, leading to a very poor clinical outcome2. Fumarate, a small molecule metabolite that accumulates in fumarate hydratase-deficient cells, plays a key role in cell transformation, making it a bona fide oncometabolite3. Fumarate has been shown to inhibit α-ketoglutarate-dependent dioxygenases that are involved in DNA and histone demethylation4, 5. However, the link between fumarate accumulation, epigenetic changes, and tumorigenesis is unclear. Here we show that loss of fumarate hydratase and the subsequent accumulation of fumarate in mouse and human cells elicits an epithelial-to-mesenchymal-transition (EMT), a phenotypic switch associated with cancer initiation, invasion, and metastasis6. We demonstrate that fumarate inhibits Tet-mediated demethylation of a regulatory region of the antimetastatic

miRNA

cluster6 mir-200ba429, leading to the expression of EMT-related transcription factors and enhanced migratory properties. These epigenetic and phenotypic changes are recapitulated by the incubation of fumarate hydratase-proficient cells with cell-permeable fumarate. Loss of fumarate hydratase is associated with suppression of miR-200 and the EMT signature in renal cancer and is associated with poor clinical outcome. These results imply that loss of fumarate hydratase and fumarate accumulation contribute to the aggressive features of fumarate hydratase-deficient tumours.

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