科技獎專題 | 複雜代謝表型化合物藥動學成藥性評價技術研究與應用

2020-10-29 中華醫學信息導報

創新藥物研究的重要內容之一是通過藥物代謝動力學研究評價符合藥用要求的化合物，大量活性化合物由於體內代謝過程的複雜代謝表型而影響了新藥的研發，大批候選藥物在臨床上也因其藥代動力學性質問題而失敗。複雜代謝表型化合物是具有藥理作用但體內代謝動力學特點和過程複雜、評價難度大的一類化合物。針對以上難題，中國醫學科學院藥物研究所的杜冠華教授帶領團隊開展了「複雜代謝表型化合物藥動學成藥性評價技術研究與應用」，對多種類型複雜代謝表型化合物進行研究，經過技術創新和理論探索，建立了評價複雜代謝表型化合物技術方法，在新藥發現和研發中發揮積極作用，產生良好效果。該項目榮獲2019年中華醫學科技獎醫學科學技術獎二等獎。

項目組研究的複雜代謝表型化合物包括3種主要類型，一是藥代動力學性質複雜的化合物，這些化合物的生物利用度過低或過高，不能通過現有評價方法進行準確評價；或是代謝產物複雜且含量範圍大，難以準確評價排洩量及體內蓄積程度。二是多晶型化合物，該類化合物存在多種晶型，不同晶型的代謝過程完全不同，同時受給藥形式制約，體內評價困難，現有技術方法難以獲得準確藥代動力學數據；三是中藥及複方藥物的有效成分，這類樣品是多成分組合，代謝過程各不相同，相互之間還存在相互作用，且成分組合和體內過程與療效直接相關，同步監測和綜合評價難度大。該項目以複雜代謝表型化合物的藥代性質評價為導向，通過評價策略與技術創新有效整合，建立複雜代謝表型化合物的藥代評價技術體系，提高化合物評價的準確性、有效性，為複雜代謝表型化合物新藥研發提供技術支撐。

創新點

1、建立極低生物利用度、複雜生物利用度化合物藥代評價體系，創造性應用新型藥代動力學評價模型，建立評價極低及複雜生物利用度化合物藥代特性的新模式和技術體系。

2、建立代謝產物複雜化合物的代謝產物評價體系，通過對體內外藥物代謝酶及代謝產物定性、定量比較，形成對應的藥代評價體系。

3、建立不穩定性化合物的藥代動力學研究評價體系，綜合應用酸鹼度調節、抗氧化劑、官能團保護劑、溫度控制等策略，實現不穩定性化合物的藥代性質評價。

4、建立化合物優勢晶型的藥代動力學研究評價體系，比較不同晶型的藥代性質差異，評價出優勢藥物晶型。

5、建立基於中藥複方有效成分組理論基礎的多組分藥代研究評價體系，將藥物代謝的動態變化與藥效表現相結合，促進中藥及複方藥物有效成分的藥代動力學性質評價。

該項目充分應用高靈敏度定量分析技術、體外代謝產物快速鑑定技術、體內外藥物酶誘導與抑制作用評價技術、液質聯用多組分同時測定技術等，推動了複雜代謝表型化合物的藥物研發。在長期研究工作中，項目組通過研發了一批具有自主智慧財產權的創新藥物，如抗糖尿病神經病變新藥丹酚酸A片、抗帕金森病震顫新藥百可利、抗高血壓藥新尼群地平等，系列新藥均已經進入臨床研究，推動了複雜代謝表型化合物的新藥研發進程。同時，項目組通過培養人才、論文發表、技術交流、技術推廣等形式，為我國新藥研究提供了人才儲備和技術支撐，取得了巨大的社會效益。

編輯：左舒穎

排版：高冀

《中華醫學信息導報》2020年19期第13版

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