探尋藥物臨床試驗GCP認證的「秘笈」——訪軍事醫學科學院附屬醫院...

　　【編者按：GCP即藥物臨床試驗質量管理規範(Good Clinical Practice)，是臨床試驗全過程的標準規定，包括方案設計、組織實施、監查、稽查、紀錄、分析總結和報告，用以確保試驗數據和結果的準確、可靠，以及受試者的安全、隱私和權益得到保護。GCP是藥物臨床試驗全過程的標準規定。】

　　前言

　　每個人的一生中都會遭遇疾病侵襲，隨後的「尋醫問藥」自然難以避免。但是估計大多數人都不甚了解我們日常生活中所接觸到的藥品必須通過怎樣嚴格的「臨床試驗」才能獲準上市。在我國，醫療機構必須通過國家食品藥品監督管理局(以下簡稱SFDA)和衛生部共同制定的GCP認證才有資格承接新藥上市前「臨床試驗」，以至於認證「秘笈」成為每個待審機構夢寐以求的法寶。

軍事醫學科學院附屬醫院藥學部劉澤源主任

　　為了探尋藥物臨床試驗GCP認證的「秘笈」，近日儀器信息網工作人員專程拜訪了SFDA藥物臨床試驗機構資格認定評審專家、軍事醫學科學院附屬醫院藥學部劉澤源主任，深入地交流了GCP認證中「軟、硬體」以及實驗室管理等問題。

　　我國GCP認證：「硬體」、「軟體」缺一不可

　　劉澤源主任首先為我們介紹到：「在藥物研發過程中通常有兩個不同的階段，一個是『GCP』，即臨床的概念;另一個是『GLP』(Good Laboratory Practice，即藥物非臨床研究質量管理規範，就實驗室實驗研究從計劃、實驗、監督、記錄到實驗報告等一系列管理而制定的法規性文件)，即臨床前的概念。GCP也就是在近二十年發展起來的，軍事醫學科學院附屬醫院於1986年獲批通過GCP認證。」

　　「在國外申請機構提交的資料只要符合美國FDA或歐洲EMEA法規要求，其資料就可以被接收;而我們國家目前的GCP屬於『準入』制，相當於設置了一個『門檻』。既然在中國臨床試驗有這樣一個『門檻』，就必須進行認證，只有通過GCP認證的單位才有資格承擔藥物臨床試驗工作，而這一做法也得到了歐洲一些同行的認可。」

　　關於GCP認證，SFDA已經有明文規定，但這只是最低的要求。現在隨著技術水平的提高，劉澤源主任認為不能僅限於基礎規定，應該超出這個『門檻』，否則在審查中不容易通過。

　　作為GCP認證專家，劉澤源主任認為一個合格的GCP認證實驗室需要具備以下條件：「硬體」方面，包括獨立實驗室、配套儀器設備(高效液相色譜儀、高效液相色譜-串聯質譜儀)、病區(足夠床位)、高素質人員等；「軟體」方面，包括準化操作規程(SOPs)、技術力量、質量保證體系、完善的工作流程等。需要指出的是，上述「硬體」、「軟體」，二者相輔相成、缺一不可。

　　「在GCP認證資格審查過程中，經常遇到一些關於實驗室建設和管理方面的問題，主要包括：實驗室、病房、儀器等硬體設施配套不完全；缺乏完善的SOPs以及獨立的質量控制和質量保證體系等。」

　　GCP認證之「硬體」：「分析儀器」不容忽視

　　1、藥物臨床試驗中「分析儀器」角色之爭

　　談及藥物臨床試驗中分析儀器的角色，劉澤源主任認為當前業內存在兩種觀點：

　　一種觀點是主張加大分析儀器的投入，一期試驗不僅要重視前期耐受性試驗，而且還需要重點投入實驗室分析檢測儀器；

　　另一種觀點是建議一期實驗室安全性評價發揮出醫院的優勢，重點是加大耐受性試驗儀器設備的投入，而像實驗室分析檢測業務就可以外包給CRO公司或者第三方測試機構來承擔這些方面的工作。

　　2、藥物臨床試驗中「分析儀器」必要性

　　劉澤源主任談到：「很多進行GCP認證的機構建設一期實驗室初期經常會存在同樣的困惑：是否在實驗室分析檢測儀器引進方面加大投入?」

　　「因為SFDA在一期實驗室建設方面並沒有對分析檢測儀器進行明文規定，不像GLP對此有明確的要求。藥物臨床試驗一期實驗室需要對藥物在上臨床前進行安全性評價，雖然安全性評價中耐受性等其他試驗階段不需要分析檢測儀器，但是其中藥代試驗階段卻需要分析儀器對樣品進行分析檢測，所以一期實驗室投入一些分析檢測工具也是十分必要的。」

　　「不過根據我們實踐經驗表明：還是上述爭論中第一種觀點，更有利於藥物臨床試驗工作的進行。如果擁有一個分析儀器設備完善的實驗室，就可以在一期試驗過程中隨時掌控樣品分析進度，從而更好地指導後續工作的進行。」

　　「例如我們實驗室曾承接過一個項目，首先根據對方所提供的材料，實驗室進行了前期試驗，之後將採集到的樣品外送分析檢測。然而我們在預試工作後發現了問題，進一步查資料，發現確實是對方提供的樣品成分與國外資料報導有出入。繼而我們及時和申辦方聯繫，重新調整了試驗方案，又補做了一些動物試驗，才順利完成了項目。」

軍事醫學科學院附屬醫院藥學部劉澤源主任領導的團隊

　　「我從事GCP工作將近7年的時間，前三年工作中主要採用色譜、免疫法等。近四年來，質譜慢慢成為主力分析檢測手段。」採訪過程中，在劉澤源主任的引領下，筆者參觀了軍事醫學科學院附屬醫院藥學部臨床藥理研究實驗室。該實驗室主要配備了高效液相色譜儀、三重四極杆液質聯用儀等專門對一些藥物小分子化合物進行定量分析；實驗室依靠這些分析儀器就基本上可以滿足85%生物樣品日常分析工作的要求。

　　「毋庸置疑，SFDA定期的認證都會引發分析儀器的集中購置高潮，主要集中在色譜和質譜。因為大部分藥品還是以化學小分子存在，液質聯用儀就基本能夠滿足實驗要求了。不過需要指出的是，質譜雖然使用起來更方便，但是其後期的維護要求很高，所以很多人主張外包CRO公司或第三方測試機構來專門承接樣品檢測也是有一定道理的。」

　　GCP認證之「軟體」：完善的實驗室管理和SOPs必不可少

　　劉澤源主任指出：「一個合格的GCP認證實驗室，必須建立臨床Ⅰ期研究試驗流程管理和藥代生物樣品分析實驗室的技術標準和管理規範，使其既符合中國國情的同時又符合美國FDA認證標準的要求。」

　　軍事醫學科學院附屬醫院藥學部臨床藥理室的臨床Ⅰ期研究病房以及藥代動力學生物分析實驗室經過多年建設，在國內臨床研究基地中已具備比較優良的硬體條件，能夠滿足大多數國內項目的臨床Ⅰ期研究需求，並且達到SFDA相關GCP的要求。「但是，與國際標準相比還有一定的差距，主要體現在實驗室數據管理網絡和實驗室標準規範建設等方面需要進一步加強。」

　　為了加強了內部質量保證和質量控制、實驗室質量控制以及試驗風險控制，從2003年9月起，軍事醫學科學院附屬醫院藥學部科室著手標準化操作規程(SOPs)的建設。

　　「我們以規範藥物臨床試驗各個環節的實施與操作，並且專門抽調具有豐富經驗的藥物臨床試驗專家以及經過GCP培訓的專業人員在SFDA機構SOPs的基礎上修訂、增刪及完善已有的藥物臨床試驗管理制度和標準化操作規程，先後經進行了三個版本版的SOPs修訂。目前我們的SOPs涵蓋62條SOPR(規章制度類)、21條SOPD(設計規範類)、75條SOPP(工作程序類)、38條SOPE(儀器設備類)、18條SOPQ(質量控制類)。 」

　　「錦上添花」之作：成功開發藥物臨床試驗實驗室LIMS系統(CTIMS)

　　為了進一步完善實驗室信息化管理，劉澤源主任帶領團隊與北京邁康斯德醫藥技術有限公司藥代動力學及生物分析實驗室合作，參照美國標準共同開發了「臨床試驗電子化信息管理系統CTIMS」，並完善了相關SOPs，而且配備了中英文雙語版本。

　　該CTIMS軟體適用於一期實驗室的病房管理和實驗室本身的分析測試室的管理，但是還需要進行修訂從而不斷升級完善；目前該系統軟體試用情況穩定，反饋良好。「擁有藥物臨床試驗實驗室LIMS系統，一方面可以極大提升各臨床試驗機構的競爭力，另一方面可以提高各待審機構的GCP認證通過率。」

CTIMS與同類軟體比較情況(CTOS/Watson)

• 　　CTIMS系統建立並運行了一段時間，已對參與臨床試驗人員進行了該軟體和硬體使用方面的培訓，同時在運行過程中對整個系統進行維護和及時升級 。
• 　　CTIMS使臨床試驗數據收集、數據核查、安全性等得到全面改善，提高了臨床數據管理的質量，提高了我國臨床研究的科研水平。

　　談到該CTIMS系統的產生背景，劉澤源主任介紹到：「這套系統最初是為了保障藥物臨床試驗順利進行，我們從而自發產生的一個想法。不過現在正好和SFDA政策不謀而合，目前SFDA準備推出的國家一期臨床試驗指導原則和樣品檢測實驗室管理規定中提出這方面的要求，而我們兩年前的設想現在也已經實現。如果SFDA現在提出來我們再開始籌劃的話，肯定是來不及的。」

　　「我們沒有購置國外的產品，因為國外產品是英文版本不易推廣，其次一些功能不適用中國國情。目前有很多單位對此軟體進行了諮詢，而且我們也已經給部分單位安裝試用。如果使用效果理想，我們當然有推向市場的想法。與此同時，我們這次制定的該系統SOPs的適用性、可操作性將更加完善，對於迎接SFDA審查我們信心滿滿。」

　編者手記

　　採訪接近尾聲時，劉澤源主任補充說：「我們不會滿足已有的成績，今後還要一如既往地在臨床藥理領域繼續鑽研、探討。」

　　目前，在劉澤源主任領導的軍事醫學科學院附屬醫院藥學部臨床藥理研究室團隊已經確定了明確的發展目標：建立國際水平的臨床試驗室；建立符合美國FDA和歐盟EMEA標準的國際開放藥代實驗室；制定人體生物醫學倫理規範;制定針對腫瘤疾病臨床用藥特點的臨床試驗設計以及評價技術規範化標準。

　　當筆者問及劉澤源主任其成功之道時，劉主任回答到：「其實我們實驗室能夠有今天的成績，沒有什麼神秘的『秘笈』，唯一可以確定的就是務實嚴謹的工作作風，踏實嚴謹的工作態度，這才是成功的『不二法門』。」

　　「老老實實做事，本本分分做人。」這就是劉澤源主任多年臨床試驗工作的真實寫照。嚴謹的作風，樸實的話語，折射出一個當代軍人的真我本色。

　　採訪編輯：劉娜

　　附錄1：軍事醫學科學院附屬醫院藥學部劉澤源主任簡歷.doc

　　附錄2：軍事醫學科學院附屬醫院藥學部臨床藥理室

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