上海市精神衛生中心主任李華芳醫生，談起臨床試驗總是滔滔不絕。
1990年從上海醫科大學醫學系畢業之後我就在上海市精神衛生中心工作。做了二十六年醫生，「醫教研」始終是我工作的主要內容。首先，藥物臨床試驗是日常事務，然後，我要結合當下的試驗做轉化醫學等方面的研究。每周我有三個門診，有時候去病房查房，此外，作為老師，我也要參加醫學院醫學生、研究生、進修醫師的教學等。
自1997年起，我跟著顧牛範教授從事精神科臨床藥理學研究和臨床試驗的工作，當時主要開展進口藥物註冊臨床試驗。
1990-2000年期間，全球範圍內有較多新型的精神類藥物出現，國外企業紛紛到中國來做臨床試驗，2000年之後，我大量地接觸進口藥的國際多中心臨床試驗，也更了解了GCP和ICH-GCP，培養了自己的國際化臨床研究理念，那是我成長最快的階段。
隨後，國內大量仿製藥湧現，國外有什麼，國內就仿什麼，而且是蜂擁而上。藥廠為了註冊的目的來做臨床試驗，同一種藥甚至有五六家藥企同時來找我們牽頭做試驗。有的廠家對這個領域根本不熟悉，甚至一點專業知識都沒有，一心只想拿到生產批件。那個時候，國內企業很少能夠承擔從方案設計至臨床總結報告的整個過程的任務，而臨床試驗非常複雜的系統工程，從開始實施到結束，一般來說沒有兩三年是完不成的。而有些企業要求在3~4個月完成一項抗抑鬱藥或抗精神病藥的註冊臨床試驗，我認為這違背規律，幾乎是不可能的。我們機構的理念是一定要保證試驗質量，所以我們機構不會承接這種項目。我經常和我的同事說，「只有受試者安全了，我們才是安全的，受試者不安全，我們包括申辦方都是不安全的」。我們堅持在我們能力範圍之內做最高的質量，這樣才能確保受試者安全，確保試驗安全，並希望與申辦方達成共識。
CFDA的臨床試驗核查我認為總體來說是件利國利民的好事。現在同一通用名的藥物，效果卻大相逕庭已經不是偶然事件了。我個人在臨床工作過程中，如果患者經濟條件允許，建議選擇原研藥。關於仿製藥的歷史遺留問題應該解決，但最好不要一刀切，畢竟也有不少曾認認真真做了臨床試驗的好藥，只是數據不完整或者不規範。如能遴選一些臨床需求較大的藥物，根據已有的臨床試驗實際情況，判斷是否能驗證其有效性和安全性，並提出進一步研究或補充證據的要求，再由申辦方根據其自身條件做最終決定，我認為這樣較為妥當。
下面是本次採訪的實錄，大家可以看出，一名「精誠大醫」的心路歷程。
寫意君=寫
李華芳=李
寫：醫院臨床試驗面臨的最大挑戰是什麼？
李：自「7.22」後，醫院管理者怕醫院名譽受損，對是否接受臨床試驗更為謹慎，提出更高的要求。PI和醫師的積極性有限，其一，醫師日常醫教研工作壓力大，無暇顧及臨床試驗；其二，監管力度更強，擔心試驗質量；其三，有些申辦方和CRO的水準與現在CFDA審批臨床試驗的要求有距離。
此外，現在國內越來越重視創新藥的研發，但對於大多數企業或者研發機構來說，都是「大姑娘上轎——頭一回」對於機構來說也是缺乏經驗的，儘管我們曾經接觸過很多跨國企業，但所做的臨床試驗，相對來說偏後期研究，主要是為FDA、EMA或CFDA的註冊提供Ⅲ期試驗或驗證試驗數據。因此，確實從近幾年才開始做早期臨床試驗，如POC或者Ⅰ、Ⅱ期的試驗。
寫：為什麼說臨床試驗成了驗證性試驗？
李：目前申辦方在向CDE申報時，大多明確了適應證，然後進行針對該適應證的臨床試驗。然而，針對創新藥來說，臨床試驗是一個不斷探索的過程，需要配合多個POC試驗，Ⅰ期可以有N個，Ⅱ期也可能有N個。臨床試驗的目的是通過試驗回答關於有效性和安全性問題，一個試驗不能回答所有問題，必然會涉及到更多的試驗。如果先限定適應證，然後按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床按流程做，就可能在早期對新藥的探索，尤其是其他適應證方面不夠透徹，也無法比較新藥對不同適應證的優劣。
從企業的角度，為了節省臨床試驗的時間，國外藥企通常會制定一個詳細的研發計劃，同步做不同的試驗或在不同地區做相似的試驗，當然這樣費用很高。國內企業經費有限，往往是做完一個試驗，再做另外一個試驗，這樣就會延長研發時間，大家都知道，時間就是金錢。
寫：這種臨床試驗有什麼不利之處呢？
李：國內和國外在早期臨床試驗階段最大的差別之一就在於對適應證的探索。比如，同一個化合物，國內直接申報抗抑鬱藥，並只做這一個適應證的臨床試驗。而國外會對該化合物做很多前期研究，因為適應證是未知的，所以探索的過程多樣化，可同時開發多個相關的適應證，也會設計一些很小規模的試驗，探索初步效果。最後集中於某個成功可能性最大的適應證。
不是所有的藥都會進入Ⅲ期臨床試驗階段，也不是所有的化合物都會成為藥物。目前國內的藥物開發往往是「獨生子女」，就一個化合物，適應證也是定好的，寄託了過大的希望，承受風險能力有限，這對於研發相關的人員壓力非常大。
寫：申辦方和CRO的水準與現在臨床試驗的要求差距在哪？
李：理論上，整個臨床試驗由申辦方主導，它負責發起、組織、實施整個過程，甚至包括材料的遞交都是申辦方的職責。機構和研究者只是其中的一個環節，被委託完成臨床實試驗受試者招募、入組、數據採集、有效性和安全性評估，以及專業方面的諮詢等等。我們在與國外企業的合作中，往往是由對方提供試驗方案，一般來說是完整的、成熟的。研究者根據實際情況可以提出修改意見，但一般無需大的修改和變動。此外，他們的團隊組成較為合理，協同開展工作，一般有醫學部、CRA部門、藥物警戒部門、統計分析部門、甚至市場部等各部門都有工作人員前來支持。反觀國內有些企業，通常是一兩個人負責一個新產品，他們承擔了幾個部門的工作職能，其實就是聯絡人的作用，不具備足夠的專業性，這就是現狀。
在理念、專業知識跟不上的情況下，監管部門對臨床試驗的質量要求越來越高，這樣的反差自然會出現不匹配的現象。其實，有些工作我們可以協助甚至代替申辦方去做，例如幫助設計方案等，但有些是幫不了的，例如CRA的職責。當前國內CRA快速發展，業務需求較大，整體水平跟不上臨床試驗的要求，很多CRO沒有經過專業培訓，不具備醫學背景，甚至藥學背景都沒有，並且流動性極大，一個項目更換三四個CRA也是常態。另外，在前十年中， CRO公司存在低價競爭，很多藥企圖省事，全權委託給CRO，對其也沒有監管，這對於臨床試驗來說風險是很大的。當然，我也看到一些大企業隨著投入的增加，研發品種的增加，意識和能力在慢慢增強，研究團隊也逐漸合理。
寫：「722」臨床核查對臨床機構有何影響？
李：總體影響肯定是好的，也有擔心的地方。總體來說，是件早該做的好事，絕對給行業帶來正能量的！這樣的要求和監管，對於各方來說，更為公平、公正。對於申辦方來說，更明確了其重要性和責任。
但不免有些擔心，首先，不利於提升醫院參與臨床試驗的積極性。整個臨床試驗當中，CRO和申辦方是直接的利益相關方，醫院是一個重要的「供應商」，按前述的合作協議完成試驗。醫院多做臨床試驗，尤其是針對創新藥的臨床試驗，意味著更大的責任和風險，儘管我知道我們自己不可能做假，但也不能保證每個試驗是完美的，沒有瑕疵，沒有遺漏。誰都不能保證不會有差錯，這是臨床試驗的一般規律。如果因為臨床試驗，使得醫院的名譽受到損失，對於醫院來說，勢必需要更審慎地評估是否值得冒風險去做臨床試驗。對於機構人員和PI來說，更難承受這種壓力。
從PI的角度，大多是資深的主任醫師、教授，現在變為直接責任人，責任重大，跟醫院一樣，承接項目會更為謹慎的。
我覺得新政策的深入人心和實施是一個循序漸進的過程，而且政策也要做到「靶向治療」，除了懲戒數據造假者之外，也要鼓勵哪些認真做事，多做事的研究者和機構，例如，在多中心試驗的核查中，挑選被核查中心時，不建議每次挑選例數做得多的中心。這樣的話，醫院就不願意多做，為了避免被核查。如能建立針對具有良好記錄的機構或PI，設置免核查等措施更佳。
寫：一些企業覺得PI都是學霸，非常強勢您怎麼看？
李：就像每個人有自己的風格，PI也有不同的風格吧。PI中可能有些是「學霸」，我相信有些肯定不是，也不會非常強勢。我個人認為，在臨床研究中，判斷對方是否強勢不重要，重要的是在於其是否專業、科學、投入、嚴謹和責任心。如果申辦方確實缺乏專業能力，PI又真的很專業，那不妨多聽PI的建議，他幫你出主意，也願意承擔這個責任，這是好事。強勢也好，不強勢也罷，重要的是對臨床試驗負責，能溝通。
PI是由申辦方選擇的，申辦方有時候也需要用PI的強勢和他的學霸地位做後續市場。換言之，是申辦方明知而為之。對於臨床試驗本身來說，尤其是投入和時間跨度很大的研究，選擇合適的PI是重大決策，要權衡利弊，慎重選擇，尤其是牽頭的PI。
寫：如何選擇一個合適的PI？
李：有經驗，有能力，能溝通，善協調。
進行創新藥臨床試驗時，我作為一個牽頭PI，希望幫申辦方找越多的專業人員越好。因為每個人的經驗和能力都是有限的，整個臨床試驗的過程是複雜的，一個好的PI不僅應該有自己在專業上的能力，更應該有發現業內各個領域的能人，並把這些資源都利用於臨床試驗。
另外，有些申辦方喜歡找院長來做PI，申辦者希望利用他們的影響力。理論上說，這是很好的選擇，領導有更多的資源和號召力，有利於試驗進行。但其實臨床試驗是一項很細緻而複雜的系統研究，需要研究者長時間持續關注的，要求PI認真負責，有充裕的時間直接參與其中並管理協助項目，而不單是掛個名就可以。「7.22」臨床試驗核查之後，明確PI作為直接責任人，相信申辦方在選擇PI時考慮會更周全。
寫：您覺得比較符合臨床試驗規律的仿製藥臨床評價的方法是什麼？
李：首先符合我國的相關法規。我認為先確認藥學一致性和生物等效性是必須的，針對國外已上市，國內尚未上市的仿製藥，是否需要進行多中心臨床試驗，個人意見需要考慮幾個因素：
首先，國外的應用和整個申報資料的支持情況，這需要由CDE審核，判斷是否充分；
其次，是看現有資料裡有沒有種族方面的差異。我們在做生物等效性試驗的時候，是可以得到藥代數據的，對比國外數據，如果PK數據差異很大，可能就有種族方面的差異，這會影響藥的有效性和安全性。這就需要用臨床研究來驗證這個問題。如果食物對藥物吸收代謝有影響，也是需要重視的因素。P450酶的情況更不能忽略，有些酶是有種族差異的。
再者，根據安全性資料，如有與劑量相關的較為嚴重的AE，需要考慮劑量調整的問題。
如果這些問題都沒有，根據國外現有資料，以及生物等效性試驗數據沒有提示可能有風險，我覺得沒必要做多中心臨床試驗。
寫：您對未來的期望是什麼？
李：現在我們醫院牽頭數個被業內高度關注的一類新藥，有的已進入III期，有的準備進入III期，有的在II期階段。主要適應證是老年痴呆和抑鬱症。儘管新藥研發風險是很高的，但依然值得期待。期望我們大家的成功，也做好失敗的準備。
對我自己而言，在我退休之前，如能和申辦方一起把國內的創新藥推向市場，造福於患者，會讓我有很大的成就感。這就是我的期望，我相信這離我越來越近。申明一點，我作為 PI，保證獨立性和公正性。