上海交大醫學院揭示血小板產生新的調控機制—新聞—科學網

2020-12-05 科學網

 

上海交通大學醫學院劉俊嶺課題組等首次揭示了醯基甘油激酶（AGK）在巨核細胞分化和血小板生成中的重要作用，並提示靶向AGK與酪氨酸蛋白激酶（JAK2）的相互作用既可以用於治療血小板減少症，也可以用於治療血小板增多症。相關研究成果近日發表於《血液》。

血小板是一種哺乳動物特有血細胞，主要發揮止血功能，並且在傷口癒合、血管穩態維持、血栓形成、腫瘤轉移、器官移植排斥和機體防禦等生理病理過程中發揮重要作用。血小板是由造血幹細胞定向分化為巨核細胞祖細胞並通過增殖、成熟和終末分化等過程形成。一個健康人每天約可產生1200億個血小板，巨核細胞持續分化是維持體內血小板水平的主要機制。巨核細胞發育和血小板生成異常會導致血小板減少症或血小板增多症的發生，造成出血性或血栓性疾病的發生，危害嚴重。

為此，研究人員構建了巨核細胞/血小板特異的AGK缺失小鼠，發現該小鼠出現明顯的血小板減少和脾腫大表型，進一步分析發現這主要是由於骨髓產生血小板減少和髓外造血過度所致。G126E突變能夠抑制AGK的激酶活性，研究團隊進一步構建了AGK G126E基因突變小鼠，發現AGK G126E突變不影響巨核細胞分化和外周血小板計數，這提示AGK參與巨核細胞發育和血小板生成並不依賴於其激酶活性。AGK缺失或AGK G126E突變都不影響血小板耗氧率（OCR），提示AGK可能並不是通過其線粒體功能影響血小板生成。研究人員利用免疫沉澱方法鑑定出AGK可以與巨核細胞/血小板中的JAK2結合。更有趣的是，還發現JAK2 V617F突變顯著增強了AGK與JAK2的結合，並大大增強TPO引起的巨核細胞/血小板JAK2/Stat3信號激活和Stat3入核。進一步合成了JAK2-JH2結構域多肽YGVCF617CGDENI，發現其明顯促進AGK與JAK2的結合，並且含有穿膜序列的YGVCF617CGDENI多肽大大促進了從胎肝造血幹細胞誘導的前血小板的形成。

據悉，目前該研究團隊正在解析AGK與JAK2-JH2結構域相互作用的結構特徵，並在篩選能夠促進和幹預兩者結合的小分子化合物，期望發現用於臨床治療血小板減少症和血小板增多症的有效藥物。

相關論文信息：https://doi.org/10.1182/blood.2019003851

 

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