上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院風溼病學研究所教授沈南團隊通過研究整合表觀遺傳學、3D基因組學及CRISPR技術，闡明了在狼瘡發病關鍵通路中起重要調控作用的非編碼RNA在特定免疫細胞亞群中異常表達的分子遺傳學機制，為今後系統鑑定大量SLE非編碼遺傳因子的生物學功能及發展細胞特異性幹預手段提供了新的研究範式。1月8日，該研究成果在線發表於《自然—通訊》。
據沈南介紹，SLE是一種多發於女性，能夠造成多個器官受損的慢性自身免疫性疾病，嚴重者可危及生命。但是該病的病因不明，而且目前缺乏有效的治癒手段。大量研究提示遺傳和環境因素與該病的發生密切相關，比如在SLE患病人群中，同卵雙胞胎的發病概率要遠遠大於異卵雙胞胎。因此，對決定遺傳的基因組功能進行研究將有助於揭示SLE的發病機制，開發新的預防和治療手段。
在人類基因組中，非編碼序列佔據99%，但這些非編碼序列並不是沒有功能的。比如增強子，作為非編碼序列的一部分，決定了基因能在哪一種細胞中表達以及細胞分化的命運。有趣的是，遺傳發現的狼瘡遺傳易感位點大多位於非編碼區，而且位於增強子區域。基於上述發現，研究人員猜想位於增強子區域的疾病易感位點可能作為一個標籤，提示基因組中哪些疾病易感位點是有功能的，哪些調控區域能夠參與SLE發病的發生發展。
為此，研究人員綜合利用遺傳學、表觀組學、高通量測序技術等多組學技術確定具有潛在調節功能的疾病易感位點。同時，採用3D基因組學，基因編輯技術在細胞系，不同原代免疫細胞和人源化小鼠體內對疾病易感位點進行編輯，發現定位於基因間的rs2431697所在的增強子通過特別的染色體三維結構在單核細胞內特異性參與調控miR-146a表達，而且不同等位基因差異性影響轉錄因子的結合和染色體開放狀態，精細調控狼瘡致病基因的表達。更為重要的是，研究人員發現進一步通過CRISPR激活系統導入狼瘡病人的外周血細胞，可以靶向作用於遺傳易感位點所在的增強子來特異性升高單核細胞內miR-146a的水平從而有效阻斷狼瘡病人幹擾素通路的異常活化。
專家表示，該研究展示了一種篩選功能性疾病易感位點和功能性調控元件的策略，並將自身免疫性疾病風險遺傳變異與自身免疫性疾病病因聯繫起來，為自身免疫性疾病的治療提供了新的方向和靶點。（來源：中國科學報 黃辛）
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-020-20460-1
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