中國青年報客戶端訊（中青報·中青網記者王燁捷）日前，國際權威期刊《Nature Communications》在線發表了上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院風溼病學研究所沈南教授團隊的最新研究成果《系統性紅斑狼瘡非編碼遺傳位點控制免疫細胞特異性增強子的表觀修飾調控疾病關鍵microRNA表達》（SLE non-coding Genetic Risk Variant Determines the Epigenetic Dysfunction of an Immune Cell Specific Enhancer that Controls Disease-critical microRNA Expression）。該研究闡明了在狼瘡發病關鍵通路中起重要調控作用的非編碼RNA在特定免疫細胞亞群中異常表達的分子遺傳學機制，為今後系統鑑定大量SLE（系統性紅斑狼瘡）非編碼遺傳因子的生物學功能及發展細胞特異性幹預手段提供了新的研究範式。
SLE是一種多發於女性，能夠造成多個器官受損的慢性自身免疫性疾病，嚴重者可危及生命。但是該病的病因不明，而且目前缺乏有效的治癒手段。大量研究提示遺傳和環境因素與該病的發生密切相關，比如在SLE患病人群中，同卵雙胞胎的發病概率要遠遠大於異卵雙胞胎。沈南介紹，對決定遺傳的基因組功能進行研究將有助於揭示SLE的發病機制，開發新的預防和治療手段。
沈南團隊一直聚焦於遺傳和SLE的相關研究。他介紹，目前的研究顯示許多疾病易感位點作為遺傳標籤而不是功能性的疾病位點存在，只有確定功能性的遺傳易感位點，解析其中的分子機制，才能為疾病的早發現，早診斷和治療提供新的思路。相關研究也一直是遺傳學領域研究的熱點和難點。
在人類基因組中，非編碼序列佔據99%，但這些非編碼序列並不是沒有功能的。目前遺傳發現的狼瘡遺傳易感位點大多位於非編碼區，而且位於增強子區域。基於上述發現，研究人員猜想位於增強子區域的疾病易感位點可能作為一個標籤，提示基因組中哪些疾病易感位點是有功能的，哪些調控區域能夠參與SLE發病的發生發展。
為此，研究人員綜合利用遺傳學、表觀組學、高通量測序技術等多組學技術確定具有潛在調節功能的疾病易感位點，再用3D基因組學，基因編輯技術在細胞系，不同原代免疫細胞和人源化小鼠體內對疾病易感位點進行編輯，發現定位於基因間的rs2431697所在的增強子通過特別的染色體三維結構在單核細胞內特異性參與調控miR-146a表達，而且不同等位基因差異性影響轉錄因子的結合和染色體開放狀態，精細調控狼瘡致病基因的表達。
該研究展示了一種篩選功能性疾病易感位點和功能性調控元件的策略，並將自身免疫性疾病風險遺傳變異與自身免疫性疾病病因聯繫起來，為自身免疫性疾病的治療提供了新的方向和靶點。
上海交通大學醫學院仁濟醫院沈南教授為本文通訊作者，仁濟醫院侯國俊博士和美國辛辛那提兒童醫學中心Isaac T.W. Harley博士為本文共同第一作者。據悉，這項工作得到國家自然科學基金，國家人類遺傳資源共享服務平臺，上海市重點醫學中心建設項目的支持。
來源：中國青年報客戶端