從「孤雌生殖」到「孤雄胚胎」:生育從此告別兩性?

2020-12-03 果殼網

十八年前，一隻沒有父親的小羊羔「多莉」讓全世界陷入了瘋狂。在此之後，多種不需要精子的生殖技術便如雨後春筍般陸續問世，以至於都有一些媒體宣稱女人生育不再需要男人了[1]。然而，到了2012年，中科院發表了關於「小鼠孤雄單倍體胚胎幹細胞系」的學術成果[2]卻似乎又讓廣大男同胞們實現了一次華麗麗的逆襲——你說不需要男人了，我還「孤雄」了，不需要女人了呢。但實際上，孤雄單倍體胚胎幹細胞到底是什麼？這是否意味著，從此以後男男也可以產子了呢？

故事還得從很久以前說起。大部分動物都需要雌雄兩性的結合才能繁殖後代，人也不例外——性，不但能給予浪漫的愛情，更可以防止基因的品質在傳播過程中發生退化，使得優秀的基因一代代地傳下去[3]。然而，自然界當中總有那麼一些「異類」，它們不需要交配，不需要受精，就可以繁殖後代。對它們而言，只靠雌性就足以傳宗接代了，科學家們把這種繁育方式稱為「孤雌生殖」。

一隻正在繁殖後代的蚜蟲，大部分蚜蟲都主要通過孤雌生殖產生。圖片來源：wiki.answers.com

在孤雌生殖過程中，卵細胞（註：根據物種的不同，這裡的「卵細胞」指的可能是卵子，也可能是次級卵母細胞，下文主要討論哺乳動物，一概稱為次級卵母細胞）採用一種稱為「孤雌激活」的方式。使體內未受精的次級卵母細胞像已經受精了一樣地發生卵裂，並最終發育成胚胎——在這樣的過程中不需要精子。

最初，人們覺得孤雌激活是這些註定孤獨一生的動物所特有的能力。高等的哺乳動物，斷然不會這樣吧？然而，在對小鼠胚胎發育的研究中，科學家發現極少數小鼠次級卵母細胞也會在沒有受精的情況下自行卵裂，從而在小鼠卵巢中形成畸胎瘤[4]。這類發現揭示，哺乳動物的次級卵母細胞一樣存在孤雌激活的現象，精子的存在感再一次受到了「打擊」。

經過長時間的摸索，科學家們發現，藉助於一些離子或小分子（比如乙醇、鍶離子、環乙醯亞胺、某些酶等）、精子提取物或電刺激去模擬精子進入次級卵母細胞時釋放的信號，就可以讓其「誤以為」自己已經受精，因而被激活並開始發育[5]。通過這種人工孤雌激活技術，科學家們就可以製作出孤雌胚胎幹細胞。利用特殊的培養體系，這樣的胚胎幹細胞也可以像別的細胞一樣被培養在培養皿中。

 建立孤雌胚胎幹細胞系的一般流程。圖片來源：Wei Li et al. (2014) Cell Stem Cell 編譯：鬼谷藏龍

一般而言，高等動物體細胞的基因組當中包含兩套幾乎一樣的染色體組，因此這些個體都被稱為二倍體。從2009年起，各地的研究組相繼報導，利用人工孤雌激活所得到的胚胎幹細胞，有時候會少掉一套染色體組[6]，因此，這樣的孤雌胚胎幹細胞是單倍體的——沒有精子似乎都不算什麼，這些結果意味著，僅僅依靠來源於卵子的一套染色體就足以維持胚胎幹細胞的生存了。

養在培養皿裡面的小鼠胚胎幹細胞。圖片來源：鬼谷藏龍

在這個男女平等的時代，胚胎幹細胞既然可以只依靠卵子的一套染色體生存，精子的那一套染色體沒道理不行啊。可是，「孤雄激活」較之「孤雌激活」更為複雜。次級卵母細胞當中包含了一個最基本的胚胎形成所需的一切物質條件，精子的功能只是啟動她的「發育開關」並帶入一套遺傳物質而已。但雄性生殖細胞——精子，可沒有這麼好的先天條件，孤雄激活的細胞基礎還得是卵子。

目前，「孤雄激活」有兩種比較常見的實現方法，一種是先讓一個次級卵母細胞正常受精：在受精後，來自精卵的染色質會各自被包裝成一個類似細胞核的結構——原核，在兩個原核形成但還沒有接觸的時候，設法去掉雌原核。這時，次級卵母細胞發育的「開關」已經被精子開啟，而雌原核沒了，受精卵的後續發育就只能依靠來自精子的遺傳物質[7]。

通過去除雌原核建立孤雄胚胎幹細胞系。圖片來源：Wei Li et al. (2014) Cell Stem Cell 編譯：鬼谷藏龍

另一種方法則是先去除次級卵母細胞的細胞核，然後直接將經過處理的精子注射到去核細胞中，然後再對這個「外雌內雄」的卵細胞進行孤雌激活[2]，本文開頭所說的研究就是基於這個方法。顯然，無論怎麼進行「孤雄激活」，卵細胞的細胞質都還是必不可少的。

通過向去核卵細胞注入精子來建立孤雄胚胎幹細胞系。圖片來源：Hui Yang, et al. (2012) Cell，鬼谷藏龍編譯

儘管我們已能夠製備孤雄胚胎幹細胞，但這距離能夠產生正常後代的「孤雄生殖」還有很遠的距離。當高等動物的胚胎發育到一段時期，來自父本和母本的同一個基因將發揮不同的作用，這種「印記基因」現象意味著，無論是「孤雌」還是「孤雄」的胚胎幹細胞，發育到一定階段就會異常、停滯並最終死亡[8]，並不能發育到出生。

不過，廣大「腐女」們也不用太失望，科學家們已經證明，印記基因和一種叫做「DNA甲基化」的現象密切相關，只要對DNA做一些複雜的化學修飾，就可以消除「印記基因」的限制。或許真的會有那麼一天，任意兩個個體，無論其性別如何，都能產生後代呢。（編輯：Calo）

參考文獻:

  1. http://news.xinhuanet.com/st/2002-01/11/content_233927.htm
  2. Yang, H., et al. (2012). Generation of genetically modified mice by oocyte injection of androgenetic haploid embryonic stem cells. Cell, 149(3), 605-617.
  3. http://songshuhui.net/archives/42077
  4. Colledge, W. H., Carlton, M. B. L., Udy, G. B., & Evans, M. J. (1994). Disruption of c-mos causes parthenogenetic development of unfertilized mouse eggs. Nature, 370(6484), 65-68.
  5. 鄧守龍，王安江(2008) 哺乳動物卵母細胞孤雌激活的研究進展. 《黑龍江動物繁殖》第16卷 第3期
  6. Elling, U., et al. (2011). Forward and reverse genetics through derivation of haploid mouse embryonic stem cells. Cell Stem Cell, 9(6), 563-574.
  7. Li, W., et al. (2014). Genetic modification and screening in rat using haploid embryonic stem cells. Cell Stem Cell, 14(3), 404-414.
  8. Kaufman, M. H., BARTON, S. C., & SURANI, M. A. H. (1977). Normal postimplantation development of mouse parthenogenetic embryos to the forelimb bud stage.

文章題圖：kepu.net.cn

（本文作者是來自中國科學院上海神經科學研究所的博士生，果殼網歡迎更多科研工作者為我們撰稿或者接受我們採訪，熱情的邀請函在此。）

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