今天帶來的是2014年發表在Nature上的一篇文章，題為「The metabolite a-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR」，文末有原文連結。
代謝與衰老密切相關，其中，通過基因和藥理上的幹擾限制營養和能量代謝也有益於長壽。近年來，越來越多的代謝物被確認，然而，這背後的分子機制尚不明確。
作者在線蟲模型篩選了內源性小分子，發現α-KG可以使延遲衰老並延長線蟲的壽命，這種延長呈濃度依賴性，在8mM時延長效果最大。
在細胞內α-KG通過α-KG脫氫酶（由ogdh-1編碼）脫羧生成琥珀醯輔酶A和CO2，通過ogdh-1 RNAi增加α-KG水平也延長了線蟲的壽命。
作者認為α-KG的關鍵靶點可能是保守且廣泛表達的，因此選用Jurkat細胞作為DARTS的蛋白來源，通過質譜鑑定到ATP合酶的催化核心β亞基（ATP5B）在α-KG處理樣品中豐度較高。此外，α-KG與ATP5B的相互作用也在其他細胞系得到驗證。
檢測發現α-KG可以抑制線粒體呼吸鏈複合物complex V的活性，在哺乳動物細胞中，也檢測到這種抑制，並且線蟲體內ATP水平降低，氧氣消耗降低。
同時，通過呼吸分析驗證了α-KG對複合物V的特異性抑制。並且酶抑制動力學研究表明，為非競爭性抑制。
在線蟲體內，ATP5B的同源序列為ATP-2，在沉默ATP-2後，線蟲的存活時間延長，但給予α-KG後並沒有進一步延長，表明α-KG延長壽命依賴於ATP-2。
進一步研究發現，α-KG並不能延長eat-2（ad116）動物壽命，eat-2是一種飲食限制模式，其突變體長壽依賴TOR（在線蟲內由 let-363序列編碼），α-KG也無法在let-363 RNAi狀態下增加壽命。表明其類似一種飲食限制，依賴於TOR。
AMPK（線蟲內序列aak-2）是一種保守的細胞能量狀態傳感器，曾被報導和FOXO轉錄因子DAF-16影響飲食限制誘導的線蟲長壽。在aak-2和daf-16突變體中，α-KG的長壽效應小於野生型，表明α-KG的長壽部分依賴於AMPK和FOXO，但aak-2和daf-16突變體又可以顯著增加壽命，表明α-KG在延長壽命方面不依賴AMPK和FOXO。
為了進一步研究α-KG和TOR的關係，作者用辛基α-KG處理細胞，發現TOR通路活性降低。而α-KG並無直接作用。
在α-KG（或ogdh-1 RNAi）和ATP-2 RNAi的線蟲體內，發現了自噬增加。但α-KG並不顯著增加ATP-2 RNAi和let-363 RNAi線蟲的自噬，進一步表明α-KG通過抑制ATP合酶降低了TOR通路的活性。
小結與展望：作者發現成年補充α-KG可以延緩線蟲的衰老，這種長壽可能是由ATP合酶介導的，是α-KG的直接靶標，而TOR是主要的效應因子。
在飢餓狀態下，α-KG的水平升高，這種類似節食的狀態，有利於維持而不是生長，從而達到延緩衰老，預防與年齡相關疾病的效果。這一現象最近也在哺乳動物模型上（ 10.1016/j.cmet.2020.08.004）得到了驗證。
此外，TOR通路在人類癌症中經常被過度激活，α-KG對TOR的抑制功能，其作為內源性代謝物抑制腫瘤的前景也值得被注意。