【CNS文獻分享】甘露糖通過抑制巨噬細胞IL-1β分泌抗炎

2021-01-20 Bloki

甘露糖（mannose）很平常，但最近有人發了一篇不算小的文章 – 甘露糖幹預巨噬細胞抗炎發了篇nature communications，整理分享一下，看看作者的故事是怎麼講的：


LPS具有免疫原性，可以刺激BMDM表達IL-1β，甘露糖可以抑制LPS引起的IL-1β表達（LPS示意圖來源於網絡）



蛋白水平再看一下甘露糖可以抑制LPS觸發的IL-1β生成



甘露糖本身不影響細胞活性，其他單糖沒有甘露糖的這種作用



再看看對其他細胞因子表達的影響



甘露糖可抑制LPS刺激的各種細胞生成炎性細胞因子



做做體內：腹腔注射可入血，不影響小鼠體重，但可抑制LPS引起的IL-1β分泌、延長LPS刺激小鼠的存活時間



甘露糖是通過何種機制發揮作用的呢？先看看甘露糖受體MRC的影響：沉默MRC並不影響甘露糖抑制IL-1β生成的作用，暗示不依賴MRC



作者之前的工作（一篇18年的nature）發現甘露糖可通過抑制糖酵解抑制腫瘤細胞增殖，所以看看糖代謝唄：碳13標記甘露糖，LC-MS追蹤；LPS會促進BMDM攝取甘露糖；胞內甘露糖代謝產物甘露糖-6-磷酸鹽增多，文獻報導甘露糖-6-磷酸鹽可抑制某些糖酵解酶；甘露糖抑制了LPS引起的乳酸分泌，摻和到了乳酸中



標記葡萄糖，發現甘露糖影響了葡萄糖的代謝，抑制了LPS引起的葡萄糖消耗和ATP生成



加入葡萄糖下遊代謝產物丙酮酸pyruvate可rescue甘露糖對IL-1β分泌的抑制作用，暗示甘露糖通過影響葡萄糖代謝發揮作用（左側糖酵解示意圖來源於網絡）



丙酮酸繼續進入三羧酸循環，甘露糖抑制LPS觸發的三羧酸循環（左側三羧酸循環示意圖來源於網絡）



值得注意的是，甘露糖降低了琥珀酸succinate水平，文獻報導琥珀酸可通過穩定HIF-α促進IL-1β生成 – 挺好，接上頭了：加入琥珀酸可rescue甘露糖引起的代謝、IL-1β生成問題



順著琥珀酸-HIF-1α的分子鏈條縷：甘露糖的確能夠下調HIF-1α



加入琥珀酸可rescue甘露糖引起的HIF-1α下調；沉默HIF-1α後，甘露糖不再能抑制LPS觸發的IL-1β表達



至此，理清了甘露糖抑制IL-1β生成的機制：甘露糖代謝產物Mannose-6P通過抑制葡萄糖代謝酶影響糖酵解、三羧酸循環，琥珀酸減少，HIF-1α下調，最終IL-1β下調



作者之前的工作還發現甘露糖代謝酶MPI幹擾甘露糖的抑瘤作用，在BMDM這也看看唄：過表達MPI後，甘露糖「失效」 – 其實就是前面那些指標再做一遍（MPI可將甘露糖-6-磷酸鹽轉化為果糖-6-磷酸鹽）



前面in vitro實驗是在葡萄糖濃度5.5mM的體系下做的，這時甘露糖「有效」，但當葡萄糖濃度達到11mM後，甘露糖「失效」；額外沉默MPI後，甘露糖重新變得「有效」



機制理清了，「轉化」自己的發現：甘露糖對DSS誘導的小鼠結腸炎有治療效果（不再贅述這個模型，感興趣的可自行了解，模型選擇其實就是依據分子機制，找個對自己「有利」的體內模型做唄）



組織層面看看：甘露糖維持了組織形態



細胞層面看看：甘露糖組炎性細胞浸潤顯著減少



分子層面看一下


再往前搗，文章作者18年還有一篇Nature講甘露糖通過影響糖代謝抑制腫瘤生長 – 同樣的化合物，同樣的分子鏈條，放到了不同的模型而已…… 你get到這背後的點了嗎？


參考文獻：

Simone Torretta, Alessandra Scagliola, Luisa Ricci, Francesco Mainini, et al. D-Mannose Suppresses Macrophage IL-1β Production [J] Nature Communications, 11 December 2020.

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