具有放大效應的超氧自由基光發生器:超越光動力腫瘤治療的致命弱點

2021-02-23 生物醫用高分子材料

    強的氧依賴性、較差的腫瘤靶向性以及有限的治療深度被認為是對於光動力治療臨床使用的致命缺點，不同於常規方法，作者提出了創新的策略同時克服了上述缺點，其通過使用光引發的二陽離子超氧自由基產生器（ENBOS）實現了「0+1>1」的放大效應。通過利用共振能量轉移理論，能量給體成功賦予ENBOS顯著的提高了近紅外吸收以及光子利用性，其反過來造成ENBOS在深層組織更加容易活化以及產生更多的超氧陰離子。因此顯著的增強類型I的光動力治療含氧量低的深部腫瘤。而且受益於雙陽離子特點，ENBOS實現優異的「結構固有靶向」能力，其在靜脈注射48 h的信噪比為25.2倍，提供了精確成像指導腫瘤治療的機遇。同時，瘤內的富集與保留能力顯著的提高（>120 h）。根據這些獨特的優點，ENBOS在低光劑量輻射條件下選擇性抑制深部乏氧腫瘤的增殖。因此，這個精巧的設計也許打開新的窗口並且造成對於癌症光動力腫瘤治療方式的變化。

示意圖1. 闡明光敏劑擁有低的吸收係數僅能夠實現表皮的腫瘤光毒性，然而光敏劑擁有高的光吸收係數可以實現深部的腫瘤消除。

圖1.（a）ENBOS，（b）ENBS，（c）ENBO的化學結構。（d）ENBO，ENBS，ENBOS的吸收譜。（e）ENBO，ENBS，ENBOS的螢光發射譜。（f）光物理數據。

圖2.（a）利用探針DHR123通過螢光光譜檢測O2−•。（b）不同條件處理後DHR123在526 nm處的螢光強度。（c）O2−•強度隨輻射時間的變化。（d）SOSG對1O2的檢測。（e）闡明對於ENBOS由於FRET效應實現O2−•增強的產生。（f）相對的細胞內O2−•水平隨光輻射的變化。（g）利用ROS-ID做為乏氧探針檢測細胞乏氧環境以及在常氧（21% O2）或乏氧（2% O2）條件下O2−•的產生。

圖3. ENBOS或者ENBS實現光動力治療（48 J/cm2）後O2−•在4T1細胞中的產生，（a）雷射沒有5mm組織阻隔。（b）雷射擁有5mm組織阻隔。

圖4. （a）光以及ENBOS劑量依賴的4T1細胞存活率。（b）ENBS與ENBOS在乏氧條件以及5mm組織阻隔條件下的細胞存活率。（c）利用鈣黃綠素與碘化丙啶雙染探針進行染色評價。

圖5. （a）靜脈注射ENBOS後4T1荷瘤鼠體內的實時螢光成像。（b）ENBOS在腫瘤部位以及鄰近肌肉組織中的螢光變化。（c）ENBOS與ENBS在荷瘤鼠中不同時間點的相對螢光強度。（d）腫瘤切片的免疫螢光成像。（e）示意圖闡明ENBOS介導的在乏氧腫瘤中的光動力治療。（e）相對的腫瘤體積。（g）平均腫瘤重量。（h）不同組的治療圖片。

圖6. （a）瘤內注射後光動力治療的示意圖。（b）不同組的相對腫瘤體積。（c）不同組的平均腫瘤重量。（d）15天後的T2磁共振成像。（e）不同組的H&E染色。

DOI: 10.1021/jacs.8b13141

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