Science:從結構上揭示多種抑制劑阻斷人蛋白酶體機制

2020-11-29 生物谷

2016年8月7日/生物谷BIOON/--癌細胞不僅比人體內大多數健康細胞更快地增殖，而且它們還產生大量的「垃圾」，如錯誤摺疊和受損的蛋白。這就使得癌細胞本能地更加依賴細胞內最為重要的垃圾處理廠---蛋白酶體---來將這些存在缺陷的蛋白從血液循環中清除掉。對多發性骨髓瘤等癌症的治療就利用了這種依賴性。一些用於癌症患者的抑制劑選擇性地阻斷蛋白酶體，導致癌細胞內的垃圾堆積，從而殺死它們。

在一項新的研究中，來自德國馬克斯-普朗克生物物理化學研究所、哥廷根大學和歐洲分子生物學實驗室的研究人員前所未有地詳細解析出人蛋白酶體的三維結構，破解了抑制劑阻斷蛋白酶體的精確機制。這些研究結果為人們開發出更加高效的蛋白酶體抑制劑用於治療癌症鋪平道路。相關研究結果發表在2016年8月5日那期

Science

期刊上，論文標題為「The inhibition mechanism of human 20S proteasomes enables next-generation inhibitor design」。

要知道蛋白酶體等細胞複合體的工作機制，解析出它們的詳細三維結構是至關重要的。解析出具有50000多個原子的人蛋白酶體的結構對結構生物學家而言是一種重大的挑戰。在這項研究中，來自馬克斯-普朗克生物物理化學研究所的Ashwin Chari團隊與來自歐洲分子生物學實驗室的Gleb Bourenkov團隊合作，成功地解析出前所未有的解析度為1.8埃的人蛋白酶體的三維結構，而且精確地繪製出每個原子在其中的位置。

接下來，研究人員解析出人蛋白酶體與8種不同的抑制劑（已在臨試驗床使用過或當前正在臨床試驗中使用）結合在一起時的結構。Chari說：「相比之前的蛋白酶體結構，顯著提高的解析度讓我們確定了這些抑制劑阻斷蛋白酶體的確切化學機制。這一認識使得優化蛋白酶體抑制劑的設計和療效成為可能，這是因為只有為蛋白酶體定製的抑制劑才能完全關閉它。」

研究人員發現了有關人蛋白酶體活性位點的一個重要細節。這一活性位點使得蛋白酶體能夠降解細胞的垃圾，而且它是抑制劑分子結合併關閉蛋白酶體活性的位點。與流行的看法相反的是，抑制劑和蛋白酶體活性位點之間發生的化學反應形成了一種7-環結構，該結構包含了一個額外的亞甲基。這對抑制劑的療效和化學機制產生深遠的影響。

論文共同作者、歐洲分子生物學實驗室科學家Thomas Schneider說：「儘管在人蛋白酶體的50000多個原子中，亞甲基只包含一個碳原子和兩個質子，但是它決定性地影響了讓抑制劑最有效阻斷蛋白酶體的一些化學特徵。」 論文共同作者、馬克斯-普朗克生物物理化學研究所科學家Holger Stark補充說：「在設計一些新的抑制劑和尋找新的候選藥物時，必須將它們考慮進去。」（生物谷 Bioon.com）

本文系生物谷原創編譯整理，歡迎轉載！點擊 獲取授權 。更多資訊請下載生物谷APP。The inhibition mechanism of human 20S proteasomes enables next-generation inhibitor design

Jil Schrader, Fabian Henneberg1,*, Ricardo A. Mata2, Kai Tittmann3, Thomas R. Schneider4, Holger Stark1, Gleb Bourenkov4,†, Ashwin Chari

doi:

10.1126/science.aaf8993PMC:PMID:

The proteasome is a validated target for anticancer therapy, and proteasome inhibition is employed in the clinic for the treatment of tumors and hematological malignancies. Here, we describe crystal structures of the native human 20S proteasome and its complexes with inhibitors, which either are drugs approved for cancer treatment or are in clinical trials. The structure of the native human 20S proteasome was determined at an unprecedented resolution of 1.8 angstroms. Additionally, six inhibitor-proteasome complex structures were elucidated at resolutions between 1.9 and 2.1 angstroms. Collectively, the high-resolution structures provide new insights into the catalytic mechanisms of inhibition and necessitate a revised description of the proteasome active site. Knowledge about inhibition mechanisms provides insights into peptide hydrolysis and can guide strategies for the development of next-generation proteasome-based cancer therapeutics.

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