一年後保持FVIII活性水平 輝瑞血友病A基因療法更新1/2期結果

編譯丨柯柯

12月7日，輝瑞和基因治療公司Sangamo Therapeutics在第62屆美國血液學學會（ASH）年會上共同宣布了針對嚴重血友病A患者的研究性基因療法Giroocotogene fitelparvovec（又稱SB-525或PF-07055480）1/2期臨床研究Alta的最新隨訪數據，包括最長治療時間85周的患者數據。結果顯示，在接受該基因療法高劑量3x1013vg/kg隊列中的5名患者均至少隨訪一年，所有患者均保持了持續的人凝血因子VIII（FVIII）活性水平。通過顯色分析發現，從第9周到第52周，治療組內FVIII活性中位數為56.9%，幾何平均FVIII活性為70.4%。

此外，接受3×1013vg/kg劑量隊列的所有患者在治療後9周內均達到穩定的FVIII活性，而且在第一年內沒有出現出血事件和FVIII輸注需求。截止到2020年8月31日，一名患者發生目標關節出血需要FVIII治療，但該病例也是發生在第52周治療之後。

Alta研究是一項開放標籤、劑量範圍、多中心1/2期臨床試驗，旨在評估giroocotogene fitelparvovec在嚴重血友病A患者中的安全性和耐受性。11名平均年齡在30歲（範圍18-47歲）的男性患者被分配到四個劑量組（9x1011 vg/kg，2名患者；2 x 1012 vg/kg，2名患者，1x1013 vg/kg，2名患者；3 x 1013 vg/kg，5名患者）。在對研究中的所有患者進行一年的隨訪後，每6個月對參與者進行一次評估，直到他們進入長期隨訪研究。

該研究還證明，giroocotogene fitelparvovec總體上耐受性良好。如前所述，3 x 1013 vg/kg劑量隊列中僅有一名患者出現了與治療相關的嚴重不良事件，包括低血壓（3級）和發熱（2級）、伴有頭痛和心動過速症狀，這些均在注射該藥物後6小時出現，並在24小時內完全消除。截止8月31日，未報告其他與治療相關的嚴重不良事件。

但輝瑞也指出，在3 x 1013 vg/kg劑量隊列中的5例患者中，4例接受了皮質類固醇治療，以提高肝酶（丙氨酸轉氨酶，ALT）水平。3例患者隨後出現對皮質類固醇有反應的ALT升高。所有丙氨酸氨基轉移酶升高的發作都通過口服皮質類固醇完全解決，截止8月31日，沒有試驗參與者使用皮質類固醇，52周後也沒有開始使用皮質類固醇。

輝瑞和Sangamo計劃在3 x 1013 vg/kg劑量隊列中的所有5名患者至少隨訪兩年後，提供Alta研究的進一步隨訪數據。血友病A患者體內正常FVIII所需的蛋白質缺乏，自發性出血以及受傷或手術後出血的風險會增加。這是一種需要持續監測和治療的終生疾病。而兩家藥企認為，該在研基因療法有可能成為血友病A患者目前繁重的治療標準的替代品。

輝瑞和Sangamo此次也介紹了3期研究AFFINE（NCT04370054），這是一項開放標籤、多中心、單臂研究，旨在評估單次注射giroocotogene fitelparvovec對60多名患有中重度至重度血友病A的成年男性參與者的有效性和安全性。符合條件的研究參與者將在一項3期研究（NCT03587116）中完成至少6個月的常規FVIII預防性治療，以收集療效和所選安全性參數的預處理數據。該研究主要終點是giroocotogene fitelparvovec治療12個月後對患者年化出血率（ABR）的影響，將與之前FVIII預防性替代治療的ABR相比較。次要終點包括研究開始穩定狀態下和注射giroocotogene fitelparvovec後12個月的FVIII活性水平。

在研性基因療法giroocotogene fitelparvovec包含一個重組腺相關病毒血清型6載體（AAV6），以編碼B結構域缺失的人FVIII的互補脫氧核糖核酸。該療法的表達盒是為FVIII蛋白的最佳肝特異性表達而設計的，並支持載體的高產量生產；其轉錄盒包含對肝臟特異性啟動子模塊、FVIII轉基因、合成多聚腺苷酸信號和載體主幹序列的多因子修飾。目前，美國FDA已授予該療法孤兒藥、快速通道和再生醫學高級治療（RMA）稱號；歐洲藥品管理局（EMA）也對其頒發了孤兒藥稱號。Giroocotogene fitelparvovec是Sangamo和輝瑞之間針對血友病A基因治療全球開發和商業化合作協議的一部分。2019年末，Sangamo將該療法的生產技術和新藥研究（IND）申請轉讓給了輝瑞。

參考來源：

1.Pfizer and Sangamo Announce Updated Phase 1/2 Results Showing Sustained Factor VIII Activity Levels in 3x1013 VG/KG Cohort Through One Year Following Hemophilia A Gene Therapy

2.PFIZER AND SANGAMO ANNOUNCE UPDATED PHASE 1/2 RESULTS SHOWING SUSTAINED FACTOR VIII ACTIVITY LEVELS AND NO BLEEDING EVENTS OR FACTOR USAGE IN 3E13 VG/KG COHORT FOLLOWING GIROCTOCOGENE FITELPARVOVEC (SB-525) GENE THERAPY

3.Update for the Alta Study, a Phase 1/2 Gene Therapy Trial of Giroctocogene Fitelparvovec (SB-525) in Adults With Severe Hemophilia A

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