近年來，基因治療已經在罕見遺傳病、癌症和病毒感染等適應症上顯示出一定的療效。因此越來越多的大型製藥公司，像諾華、羅氏、百健等也正在通過併購或與基因療法藥企合作的方式擴大自身在基因治療領域的業務板塊，不斷加碼在該賽道的競爭力。
而輝瑞自2014年涉足基因治療以來，通過多個合作與收購等方式，陸續布局了涉及A型血友病、B型血友病、杜氏肌營養不良症、肌萎縮性側索硬化、威爾遜病以及弗裡德賴希共濟失調等多個研發領域，正在逐步成為基因治療領域一支強勁的力量。
一、血友病領域
近日，輝瑞和基因治療公司Sangamo Therapeutics在第62屆美國血液學學會（ASH）年會上共同宣布了針對嚴重血友病A型患者的研究性基因療法Giroocotogene fitelparvovec（SB-525或PF-07055480）1/2期臨床研究Alta的最新隨訪數據，包括最長治療時間85周的患者數據。
結果顯示，在接受該基因療法高劑量3x1013vg/kg隊列中的5名患者均至少隨訪一年，所有患者均保持了持續的人凝血因子VIII（FVIII）活性水平。通過顯色分析發現，從第9周到第52周，治療組內FVIII活性中位數為56.9%，幾何平均FVIII活性為70.4%。
值得一提的是，SB-525是一款基於重組AAV2/6載體的基因療法，該療法對肝臟特異性啟動子、編碼因子VIII的轉基因，以及polyA和病毒載體序列都作出了改進，不但能夠優化載體生產的效率，而且提高肝臟特異性因子VIII蛋白的表達。
輝瑞針對A型血友病的研究也是從2017年6月開始，當時與Sangamo籤署了高達4.75億美元潛在裡程碑付款的協議，其中3億美元為SB-525開發和商業化相關的裡程碑金，其餘1.75億美元為其他A型血液病基因療法的裡程碑金額。
此外，2014年12月輝瑞與羅氏旗下子公司Spark Therapeutics合作開發的一款B型血友病基因療法SPK-9001也處於研發當中。SPK-9001是一種新型的生物工程化的腺相關病毒（AAV）衣殼，可表達一種密碼子優化的高活性人凝血因子IX，這是一種採用Spark公司專有的技術平臺選擇、設計、生產及制定的高度優化的基因療法。
二、除血友病外的其他合作
01 6億美元與Bamboo Therapeutics達成合作
2016年8月，輝瑞通過高達6億美元收購基因編輯公司Bamboo Therapeutics用於DMD領域新藥的研發，也成為了首個布局DMD的製藥巨頭之一。
杜氏肌營養不良症(DMD)是一種由抗肌萎縮蛋白(Dys)基因突變引起，會導致全身肌肉漸進性損傷和運動機能衰退的X染色體連鎖隱性遺傳病，多發於男性，女性多為攜帶者。目前尚無可治癒的療法，而隨著基因療法的不斷發展，針對DMD又有了新的發現，例如可將部分截短但仍足以發揮功能的抗肌萎縮蛋白基因載入一些對肌細胞有較好親和性的AAV病毒載體，從而達到治癒的目的。
輝瑞的研究性基因治療候選品PF-06939926採用AAV9載體，可通過攜帶截短或縮短版本的人類肌營養不良蛋白基因進入體內發揮作用。
2020年5月，輝瑞公布了PF-06939926 Ib期臨床的最新數據。其中9例非臥床DMD男孩的初步數據表明，PF-06939926靜脈輸注治療具有良好的安全性、並且抗肌萎縮蛋白的表達水平可持續12個月。PF-06939926也因此獲得了FDA的快速通道資格認定。
02 2億美元與Sangamo Therapeutics再次達成合作
2018年1月，輝瑞與Sangamo Therapeutics達成第二次近2億美元合作，共同開發一種利用鋅指蛋白轉錄因子（ZFP-TFs）治療與C9ORF72基因突變相關的肌萎縮性側索硬化（ALS）和額顳葉變性（FTLD）。
據悉ALS和FTLD是由C9ORF72基因突變引起的神經退行性疾病。ALS患者的平均預期壽命在確診後大約三到五年，只有10%的患者能夠存活超過10年。目前，尚無辦法阻止或逆轉ALS或FTLD的進展。
鋅指蛋白轉錄因子(ZFP-TF)介導的基因調節方法旨在通過單次給藥選擇性抑制(下調)或激活(上調)特定基因或DNA序列的表達。這種技術能夠靶向多種需要調節內源性基因表達的疾病。因此Sangamo的ZFP-TF技術通過引入一種工程化的鋅指蛋白（ZFP），用於鑑定和結合DNA的精確序列。一旦與DNA的靶序列結合，與ZFP連接的轉錄阻遏物結構域抑制該基因的表達。
03 6.3億收購Vivet Therapeutics 公司15%股權
2019年3月，輝瑞斥巨資6.3億美元收購基因療法新銳公司Vivet Therapeutics 15%的股權，並宣布與Vivet共同開發治療威爾遜病的基因療法VTX-801。此外，在VTX-801的1/2期臨床試驗達到預期後，輝瑞公司可選擇整體收購Vivet。
威爾遜病是一種慢性的，可危及生命的罕見肝臟疾病，其中由於肝細胞中編碼ATP7B蛋白的基因缺陷，使銅的正常膽汁排洩途徑失效，導致肝臟和其它器官（包括中樞神經系統）中過量銅的積累。此外如若不及時治療該疾病會導致肝纖維化、肝硬化、神經損傷及精神症狀等，嚴重的可危及生命，只有通過肝移植才能治癒。
VTX-801使用新型改造的AAV載體將ATP7B基因的短小功能型版本轉運到攜帶缺陷基因的肝細胞中，並被轉錄為治療性蛋白，有望恢復銅代謝、減少肝臟損傷和改善肝功能。
VTX-801已被FDA和歐盟委員會授予了孤兒藥資格。
04 與RegenxBio公司達成研發許可協議，並追加5億美元加強基因療法製造工廠建設
2019年8月，輝瑞與RegenxBio公司達成研發許可協議，根據該協議輝瑞可以使用REGENXBIO專有的NAV腺相關病毒9（AAV9）載體開發基因療法，治療弗裡德賴希共濟失調（Friedreich’s ataxia，FA），改善患者的生活。其中，NAV技術平臺是一種專有的腺相關病毒（AAV）基因遞送平臺，由100多種新型AAV載體組成，其中包括AAV7，AAV8，AAV9和AAVrh10。
此外，2019年8月下旬，輝瑞宣布再投資5億美元加強用於在北卡羅來納州桑福德基因療法製造工廠的建設，幫助推進定製的重組腺相關病毒（rAAV）製造的高度專業化水平，以支持輝瑞繼續投資基因治療研究和開發，從而擴大其基因治療製造業務。該工廠是輝瑞於2018年8月投資1億美元建立。
結語
近兩年全球基因治療市場非常活躍，根據EvaluatePharma和BCG分析，2018、2021、2024年全球基因治療市場分別為1800萬美元、28.86億美元、140.21億美元。除了創業公司，製藥巨頭的布局和涉足，令這個行業的發展更加繁榮，與此同時競爭也更加激烈。
從研究領域來看，諾華通過收購AveXis擁有針對脊髓性肌萎縮症（SMA）兒童患者的首個且唯一的基因療法藥物Zolgensma，該藥物價格在210萬美元左右，成為史上最貴的藥物。目前諾華的其他基因療法藥物如治療聽力藥CGF166和治療視網膜色素病變的CPK850也處於研發階段；羅氏通過收購Spark Therapeutics獲得首款一次性基因治療RPE65等位基因突變的眼科藥物Luxturna，此外羅氏針對血友病以及杜氏肌營養不良症的相關基因療法也處於研發階段；百健通過收購Nightstar Therapeutics獲得兩款治療視網膜疾病的基因療法，目前處於研發階段；輝瑞的研發布局則更為廣泛，涉及A型血友病、B型血友病、杜氏肌營養不良症、肌萎縮性側索硬化、威爾遜病以及弗裡德賴希共濟失調，一個個重金的布局和合作，進一步展示了其爭做基因治療領頭羊的決心。
百花齊放，百家爭鳴。期待未來基因治療領域有更多的進展和突破，造福更多的病患。