2020年8月31日訊/
生物谷BIOON/---在一項新的研究中，一種有前景的實驗性新療法似乎可以改變Dravet症候群（Dravet syndrome）小鼠模型中的破壞性疾病進展。這一發現最終有可能給患有這種疾病的兒童及其父母帶來希望。相關研究結果發表在2020年8月26日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Antisense oligonucleotides increase Scn1a expression and reduce seizures and SUDEP incidence in a mouse model of Dravet syndrome」。
圖片來自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaz6100。
Dravet症候群是一種導致頑固性癲癇發作並可能導致猝死的衰弱性
遺傳疾病。美國密西根大學藥理學系主任Lori Isom博士和她的團隊花了數年時間追蹤Dravet症候群的發展路徑。Dravet症候群患者發生的基因突變會導致正常腦細胞用來控制鈉離子流入細胞的一種關鍵蛋白水平下降。神經元利用這些鈉通道來回傳輸信號。
Dravet症候群患者的鈉通道基因SCN1A發生突變，通常情況下導致大腦中表達的相應功能蛋白Nav1.1的數量只有一半。Isom說，「大腦中SCN1A的表達量只有50%，就會出現嚴重的癲癇病，猝死的風險很高。」
Isom團隊的目標是利用生物技術公司Stoke Therapeutics（下稱Stoke）開發的反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）將這個基因在神經元中的表達量回升至100%。在與Stoke公司的合作中，Isom團隊在Dravet症候群小鼠模型中測試了一種名為STK-001的反義寡核苷酸。
Isom解釋說，「大腦通常會使用基因中稱為有害外顯子（poison exon）的部分來調高或降低特定基因的表達，這是一種內部調節機制。我們是利用SCN1A中的有害外顯子來增加它的表達量。」與使用CRISPR、病毒或其他形式的基因編輯不同，反義寡核苷酸是可逆的。「基因療法的問題是你永久性地改變一些東西，這是有風險的，特別是對大腦而言。如果你犯錯了，就沒有回頭路了。」
在小鼠出生兩天後將STK-001注射到只攜帶一個健康的SCN1A基因拷貝的小鼠大腦中，97％的小鼠能存活90天，而在同一時間內，未經治療的小鼠只有23％的存活率。Isom說，「我們的想法是，用ASO對小鼠進行早期幹預，或許能夠改變大腦的興奮性。如果對患有Dravet的孩子也是如此......那就太不可思議了。」
基於這項小鼠研究的令人鼓舞的結果，Stoke公司最近啟動了一項臨床研究，開始評估STK-001在患有Dravet症候群的兒童和青少年中的應用。
Isom指出，這項小鼠研究可能對治療全發性癲癇的遺傳原因有更廣泛的意義，特別是對於三分之一的患者，他們的癲癇無法通過傳統藥物控制。「我們只需要重新開始，從新的角度思考癲癇---從
遺傳源頭入手，而不是被動地嘗試治療已經發生的事情。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Zhou Han et al. Antisense oligonucleotides increase Scn1a expression and reduce seizures and SUDEP incidence in a mouse model of Dravet syndrome. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaz6100.