反義寡核苷酸可用於治療小鼠CLN3巴頓病

2020-11-28 科學網

反義寡核苷酸可用於治療小鼠CLN3巴頓病

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/7/28 15:47:35

美國羅莎琳德富蘭克林醫科大學Michelle L. Hastings團隊，研究了反義寡核苷酸在CLN3巴頓病小鼠模型中的治療效果。這一研究成果發表在2020年7月27日出版的《自然-醫學》上。

研究人員表明具有CLN3的7和8外顯子缺失（CLN3Δex7/ 8）的小鼠可使用反義寡核苷酸（ASO）進行有效治療，該反義寡核苷酸可誘導外顯子跳躍以恢復開放閱讀框。單次靶向外顯子5的ASO治療可誘導顯著的外顯子跳躍並能維持超過一年，其改善了小鼠運動協調性、降低了Cln3Δex7/ 8小鼠的組織病理學，並增加了該疾病模型小鼠的存活率。ASOs還誘導來自CLN3 巴頓病患者細胞系中的外顯子跳躍。

該發現表明，基於ASO的閱讀框校正可作為一種治療CLN3巴頓病的方法，並可使用類似的策略拓寬ASO在治療其他疾病中的應用前景。

據了解，CLN3 巴頓病是一種由CLN3突變引起的常染色體隱性遺傳、神經退行性、溶酶體貯存病，CLN3編碼溶酶體膜蛋白。目前尚無針對這種疾病的治療方法，該疾病在25,000名新生兒中就有1例。巴頓病在兒童早期就出現症狀，通常在20-30歲時致命。大多數患有CLN3 巴頓病的患者均缺失CLN3Δex7/ 8，從而產生易碼突變。

附：英文原文

Title: Therapeutic efficacy of antisense oligonucleotides in mouse models of CLN3 Batten disease

Author: Jessica L. Centa, Francine M. Jodelka, Anthony J. Hinrich, Tyler B. Johnson, Joseph Ochaba, Michaela Jackson, Dominik M. Duelli, Jill M. Weimer, Frank Rigo, Michelle L. Hastings

Issue&Volume: 2020-07-27

Abstract: CLN3 Batten disease is an autosomal recessive, neurodegenerative, lysosomal storage disease caused by mutations in CLN3, which encodes a lysosomal membrane protein1,2,3. There are no disease-modifying treatments for this disease that affects up to 1 in 25,000 births, has an onset of symptoms in early childhood and typically is fatal by 20–30 years of life4,5,6,7. Most patients with CLN3 Batten have a deletion encompassing exons 7 and 8 (CLN3ex7/8), creating a reading frameshift7,8. Here we demonstrate that mice with this deletion can be effectively treated using an antisense oligonucleotide (ASO) that induces exon skipping to restore the open reading frame. A single treatment of neonatal mice with an exon 5-targeted ASO-induced robust exon skipping for more than a year, improved motor coordination, reduced histopathology in Cln3ex7/8 mice and increased survival in a new mouse model of the disease. ASOs also induced exon skipping in cell lines derived from patients with CLN3 Batten disease. Our findings demonstrate the utility of ASO-based reading-frame correction as an approach to treat CLN3 Batten disease and broaden the therapeutic landscape for ASOs in the treatment of other diseases using a similar strategy.

DOI: 10.1038/s41591-020-0986-1

Source: https://www.nature.com/articles/s41591-020-0986-1

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