全新老年痴呆症生物標誌物！可用於病症確診以及治療藥物的開發

2020-12-05 生物世界

撰文 | nagashi


阿爾茨海默症（Alzheimer's Disease, AD），俗稱「老年痴呆症」，是一類主要發生於老年人且以進行性認知功能障礙和行為損害為特徵的中樞神經系統退行性病變。隨著人類平均壽命的增長，老年痴呆症的患病率也在不斷上升。

但令人遺憾的是，直至目前，除了少數病例涉及基因突變外，阿爾茲海默症的病因大部分尚不清楚。因此，儘管科學界在老年痴呆症上投入了許多精力，但目前仍然沒有十分有效的診斷方法和治療方案來預防或治療。

2020年11月25日，美國哥倫比亞大學歐文醫學中心的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 雜誌上發表了題為：Tau and other proteins found in Alzheimer』 s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans 的研究論文，該論文被選為當期封面論文。

這項新研究發現神經元中的核內體轉運功能缺陷與阿爾茨海默病發病密切相關。研究人員對該功能缺陷小鼠的腦脊液進行了蛋白質組學分析，並進一步在阿爾茲海默症患者中驗證，他們發現除了tau蛋白之外，兩種由核內體分泌的裂解蛋白——APLP1和CHL1的表達增加也與阿爾茨海默病發病有關。

這些研究結果將為研究阿爾茲海默症核內體轉運改變的影響提供寶貴的見解，並將指導治療阿爾茲海默症的新藥物的開發。



此前，tau蛋白的異常表達和分泌一直是阿爾茲海默症發病的關鍵標誌之一。研究表明，早在阿爾茨海默病出現最初症狀的幾十年前，大腦的神經元就開始分泌tau蛋白，這是已知在疾病過程中最先發生的變化之一。

然而，在這之中，一直有一個疑問困擾著科學界——為什麼阿爾茨海默病中的神經元會分泌tau蛋白？

對此，哥倫比亞大學阿爾茨海默病研究中心主任、文章的通訊作者 Scott Small 教授評論道：「由於tau分泌是阿爾茨海默症中最早發生的事件之一，因此，弄清楚它為什麼會發生可以告訴我們這種疾病的潛在機制，這對開發治療方法至關重要。」

神經元的「中央車站」在阿爾茨海默症中通常是有缺陷的

Scott Small 團隊的一項新研究發現，在許多阿爾茲海默症患者中，tau蛋白的分泌是由大腦神經元內一些發生故障的小囊泡引起的，這意味著這些出現故障的囊泡極可能與阿爾茨海默病的發生發展相關。

這些被稱為核內體（endosomes）的囊泡在細胞內充當「中央車站」的角色，負責胞內蛋白質的運輸和降解。在這些新的研究中，研究團隊發現，在其檢查的阿爾茲海默症患者中，約70%的患者體內的核內體轉運被中斷，甚至包括那些僅顯示出早期症狀的患者。

這一研究結果提供了第一個直接的證據證實：核內體轉運功能缺陷是導致老年痴呆症發病的根源之一！

識別神經選擇性Vps35 KO小鼠腦脊液蛋白的改變


文章的第一作者 Sabrina Simoes 博士表示：「毫無疑問，核內體功能障礙是阿爾茨海默氏症的一個組成部分，但其發生的頻率尚不清楚，這項研究表明，一些可以恢復核內體功能的藥物或許能用來減緩老年痴呆症，這些藥物將可以幫助很大一部分患者。」

除此之外，這項研究成果也可以用來調查和評估哪些易感基因或共病（如肥胖和糖尿病）會破壞核內體運輸，並增加患阿爾茨海默病的風險。

新的阿爾茨海默病生物標誌物

核內體轉運涉及的蛋白種類眾多，因此，研究團隊也在積極尋找與核內體轉運功能障礙相關的生物標誌物，以確定其在阿爾茨海默病患者中的存在。

研究人員對比分析了核內體轉運障礙小鼠和正常小鼠的蛋白差異，有三種蛋白脫穎而出，其中一種正是tau蛋白，另外兩種是已知由核內體分泌的裂解蛋白——APLP1和CHL1。

小鼠實驗研究流程圖

緊接著，研究人員檢查了正常人的腦脊液，通過這兩種新的AD生物標誌物和已建立的tau生物標誌物，他們發現這三種蛋白質之間有著非常緊密的關係，tau蛋白的分泌受到APLP1和CHL1表達量的影響，且通常也是由核內體途徑分泌的。

阿爾茨海默病患者腦脊液中n-APLP1、n-CHL1、md-Tau的關係是選擇性相關的


研究人員隨後在阿爾茨海默病患者中尋找這些蛋白質，發現大約70%的患者的脊髓液中這三種蛋白質都異常升高，即使是在該疾病的早期「前驅」階段。

這表明，除了tau蛋白以外，APLP1和CHL1也可作為衡量阿爾茨海默症發生發展的生物標誌物。

恢復核內體的轉運功能可以減緩甚至治癒老年痴呆症嗎？

既然發現了核內體轉運障礙與阿爾茨海默症發病密切相關，那麼我們又該如何去利用這一研究成果呢？

如今，Scott Small 及其研究團隊正在努力尋找改善核內體轉運障礙和減緩阿爾茨海默病的治療藥物。

幾年前，他們在體外培養的神經元中發現了這樣的化合物，現在他們正試圖將這些化合物開發為新的治療手段。與此同時，研究人員還在開發基因療法，以糾正大腦內的核內體運輸中斷。

與tau蛋白類似，APLP1和CHL1也可作為阿爾茨海默病的生物標誌物

對此，研究團隊表示，他們正在測試這些新療法，看它們是否能改善阿茲海默症動物模型中核內體的運輸功能。

總結

蛋白質異常積累和聚集是阿爾茨海默病的特點之一，值得注意的是，核內體途徑負責細胞內蛋白質的轉運和蛋白裂解後的分泌等過程。如今，在這項研究中，Scott Small 等人對核內體轉運缺陷小鼠的腦脊液進行了蛋白質組學分析，並在阿爾茲海默症患者中驗證了他們的研究結果。

最重要的是，他們發現了除tau蛋白以外的，新的阿爾茨海默病生物標誌物——APLP1和CHL1，這兩種蛋白的異常表達增加與tau表達相關，從而揭示了一種新的阿爾茨海默病診斷及治療方法！

論文連結：

https://stm.sciencemag.org/content/12/571/eaba6334

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