Nature Metabolism七月刊推薦

吹著空調看新出的Nature Metabolism七月新刊~

以及治癒者罹患代謝病的數據和預後

扮演承接兩個步驟的新角色

保護肝臟等代謝器官免受果糖損害真的委屈乳酸君了啊

小編一句話：代謝與COVID-19之間的愛恨糾纏。

對於傳染病爆發，臨床治療方案通常側重於如何更有效地破壞病原體。然而，今年COVID-19大流行讓人們意識到傳染病的複雜性，它往往累及多個系統，必須對其全面了解才能最大限度地提高患者生存率。對於COVID-19和其他所有傳染性疾病而言，代謝過程是至關重要的，它與疾病的發病機理、導致的病理和生理後果以及宿主的防禦抵抗反應密切相關。本篇文章論述了新陳代謝與COVID-19之間的關係，討論了機體先存代謝異常（例如2型糖尿病和高血壓）可能是導致嚴重致命COVID-19感染後果的重要風險因素，並著重說明了代謝異常的病理生理特徵與COVID-19病程之間的聯繫。此外，作者還提到了如何利用細胞，組織和器官水平的代謝來增強抵抗感染的能力，尤其是其疾病耐受的機制，並推測了COVID-19倖存者未來可能面臨的長期代謝後果。

※ 先存代謝疾病與感染病程

COVID-19在全球流行已導致了數十萬例死亡。在面對傳染病時，臨床治療方案通常側重於研究如何更有效地破壞病原體，但這次COVID-19的複雜性讓人們意識到需要對病毒進行更加全面的了解才能最大程度的提高存活率，並且看到了代謝對於機體疾病易感性、恢復率以及生存率的影響。研究人員發現，機體代謝健康與否與COVID-19患病嚴重程度密切相關。那些患有二型糖尿病（T2D）、肥胖症、高血壓的患者更有可能發展為重度新冠病毒肺炎患者，原因可能是機體的免疫功能在處在紊亂狀態下，免疫細胞及其分泌的細胞因子將更容易失控。重度新冠病毒肺炎倖存者在長時間的感染和治療後，有很多代謝方面的後遺症。有研究在已經被治癒12年但曾經感染過SARS-CoV病毒的人身上依舊檢查出了代謝異常，包括有高脂血症、心血管異常、葡萄糖代謝異常等。還有一項針對中國感染SARs病毒患者的研究發現，50%的個體在感染病毒後患上了T2D，並且在治癒後第三年，5%依舊有糖尿病。導致這種狀況的原因是多元的，與病毒感染和醫療幹預所導致的患者心理、情緒和身體遭受的破壞有關。通過更全面了解機體代謝狀態，能夠更好研究新冠治療對策。當前治療新冠的對策為「抗病毒+免疫調節」來中和機體的免疫反應。通過檢測病毒活性和臨床症狀的關係來制定不同階段的病人的治療方案。防治病毒擴散是減少患病人數的重要一環，防疫措施包括隔離、保持人與人之間的距離、戴口罩、勤洗手等等。但這些措施其實在很大程度上都影響個人的代謝水平：不允許外出會使得運動減少，導致肌肉含量減少、葡萄糖水平升高、脂肪生成增多。除此之外，長期隔離在家，也會增加疫情所導致的焦慮、恐懼和抑鬱。顯然，以上策略不能100%避免感染，因此需要從細胞代謝層面開展其他抗病毒策略，例如：防治病毒進入宿主細胞；組織病毒感染的上皮細胞的複製；提高機體的免疫反應並提高機體對病毒的耐受程度。病毒除了對病人的肺部有損害，對心臟、骨骼肌、大腦、腎臟甚至是腸胃都有影響，其機制目前尚不清楚。ACE2(Angiotensin-converting enzyme 2）是介導SARS-COV-2進入宿主細胞的受體，在T2D患者中，ACE2在SARS-Cov-2的多個靶組織中的表達升高，所以導致T2D患者更易遭受病毒攻擊；除此之外，有研究表明是被病毒攻擊後損害的器官還有『連坐效應』，即其分泌的分子會導致其他器官的生理功能失調。無論如何，我們不知道下一次大型傳染病什麼時候爆發，有效的疫苗以及抗微生物的藥物不一定短期內能研發出來，因此應當轉換觀念通過提高對機體代謝的認知，來想辦法提高患者對疾病的耐受程度來爭取延長治療時間。這一次COVID-19的爆發提醒人們應當更加全面去了解傳染性疾病，而非只是用傳統的方式來應對，只有這樣，我們才更有可能更快戰勝疾病。

A metabolic handbook for the COVID-19 pandemic

發表單位：Molecular and Systems Physiology Laboratory, Gene Expression Laboratory, NOMIS Center for Immunology and Microbial Pathogenesis, The Salk Institute for Biological Studies
PI：Janelle S. Ayres，一作：Janelle S. Ayres

Abstract

For infectious-disease outbreaks, clinical solutions typically focus on efficient pathogen destruction. However, the COVID-19 pandemic provides a reminder that infectious diseases are complex, multisystem conditions, and a holistic understanding will be necessary to maximize survival. For COVID-19 and all other infectious diseases, metabolic processes are intimately connected to the mechanisms of disease pathogenesis and the resulting pathology and pathophysiology, as well as the host defence response to the infection. Here, I examine the relationship between metabolism and COVID-19. I discuss why preexisting metabolic abnormalities, such as type 2 diabetes and hypertension, may be important risk factors for severe and critical cases of infection, highlighting parallels between the pathophysiology of these metabolic abnormalities and the disease course of COVID-19. I also discuss how metabolism at the cellular, tissue and organ levels might be harnessed to promote defence against the infection, with a focus on disease-tolerance mechanisms, and speculate on the long-term metabolic consequences for survivors of COVID-19.

原文連結：https://www.nature.com/articles/s42255-020-0237-2

2. 白色脂肪細胞中，兒茶酚胺通過STAT3抑制脂肪酸的再酯化和增強氧化小編一句話：兒茶酚胺能夠通過影響STAT3來增強白色脂肪的氧化能力。

兒茶酚胺可以通過刺激脂肪細胞並動員其儲存的甘油三酯為其他組織提供FAs（脂肪酸）。然而，大部分的FAs會通過氧化或重新酯化被再次回收。目前，控制脂肪細胞中脂肪酸去向的影響因素仍未可知。本研究中，作者發現兒茶酚胺通過控制STAT3（信號轉導因子和轉錄激活因子3）的磷酸化來控制FAs的氧化。脂肪細胞中的STAT3在β-腎上腺素受體激活時被磷酸化，進而抑制FAs的再酯化，並促進FAs的氧化。在高脂飲食時，脂肪細胞特異性Stat3敲除小鼠表現出正常的脂解速率，但脂解驅動的氧化代謝水平降低，導致能量消耗減少，並在高脂飲食下引發肥胖。STAT3的非基因組作用在此前未受重視，然而本研究表明了激活交感神經同時增強脂肪細胞脂解和FAs氧化的作用，從而揭示了代謝調控的新通路。

 

脂肪形成是祖細胞(如間充質幹細胞)和前脂肪細胞分化成熟的過程。STAT家族蛋白通過磷酸化、核易位和基因激活等方式調控脂肪形成。其中，STAT3是一種促有絲分裂信號蛋白，在脂肪形成的增殖期通過酪氨酸磷酸化被激活。Deng等人研究了脂肪細胞分化前後STAT3的激活情況，發現STAT3在增殖的前脂肪細胞中被高度磷酸化並與DNA結合，但在生長停滯的前脂肪細胞或脂肪細胞中不表達，說明STAT3對脂肪細胞增殖起重要影響。STAT3在誘導成脂後被迅速激活並持續48h以上。STAT3抑制劑和STAT3 RNAi(RNA幹擾)均可抑制STAT3的激活，且抑制脂肪細胞的分化。此外，利用PPARγ激動劑(TAZ)可以rescure這些脂肪生成抑制現象，表明STAT3通過PPARγ激活途徑作為脂肪形成的關鍵因子發揮作用。在下丘腦中，瘦素通過食慾信號和厭食信號組成的神經迴路介導調節食物的攝入，其中，JAK2-STAT3通路在下丘腦瘦素信號傳導中起著關鍵作用。此外，Bates等人的研究表明，Ob-Rb-STAT3信號對於瘦素調節能量平衡也是必需的，在Ob-Rb敲減的小鼠中，瘦素對STAT3的激活受損，並導致小鼠肥胖。

 

☞ 脂解作用
        脂肪酶將甘油三酯的三個酯鍵依次水解，生成甘油和游離脂肪酸的過程稱為脂解作用。脂解是一系列有序調控的過程,需要三種脂肪酶，即甘油三酯脂肪酶（ATGL）、甘油二酯脂肪酶（HSL）和甘油單酯脂肪酶（MGL），其中ATGL是脂解的限速酶。

☞ 脂肪酸氧化

在供氧充足的條件下，油脂水解產生的甘油和脂肪酸可氧化分解生成二氧化碳和水，並釋放出大量能量供機體利用。脂肪酸氧化的方式有β-氧化和特殊氧化方式，如丙酸氧化、α-氧化、ω-氧化、不飽和脂肪酸氧化。其中，β-氧化主要包括以下四個步驟：脂肪酸的活化，脂醯CoA的轉移，脂醯CoA的β氧化以及硫解。

[1]Deng J et al. Endocrinology, 2000, 141: 2370-6.[2]Wang Dongmei et al. Biol. Cell, 2009, 102: 1-12.[3]Sahu Abhiram. Front Neuroendocrinol, 2003, 24: 225-53.[4]H. Bates, et al. Nature, 2003, 421: 856-859.

Catecholamines suppress fatty acid re-esterification and increase oxidation in white adipocytes via STAT3

發表單位：Division of Metabolism and Endocrinology, Department of Medicine, University of California
PI：Alan R. Saltiel，一作：Shannon M. Reilly

Abstract

Catecholamines stimulate the mobilization of stored triglycerides in adipocytes to provide fatty acids (FAs) for other tissues. However, a large proportion is taken back up and either oxidized or re-esterified. What controls the disposition of these FAs in adipocytes remains unknown. Here, we report that catecholamines redirect FAs for oxidation through the phosphorylation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3). Adipocyte STAT3 is phosphorylated upon activation of β-adrenergic receptors, and in turn suppresses FA re-esterification to promote FA oxidation. Adipocyte-specific Stat3 KO mice exhibit normal rates of lipolysis, but exhibit defective lipolysis-driven oxidative metabolism, resulting in reduced energy expenditure and increased adiposity when they are on a high-fat diet. This previously unappreciated, non-genomic role of STAT3 explains how sympathetic activation can increase both lipolysis and FA oxidation in adipocytes, revealing a new regulatory axis in metabolism.

原文連結：https://www.nature.com/articles/s42255-020-0217-6

與上個世紀相比，人均果糖消耗量增長了100倍。流行病學研究表明，果糖的過量攝入，尤其是高糖飲料，與患高脂血症、非酒精性脂肪肝、肥胖和糖尿病有關。果糖代謝的第一步是酮己酮激酶（KHK）的磷酸化，KHK存在兩種可變剪接形式。酶活性更強的同工酶KHK-C在肝臟中表達最強，但在小腸中也大量表達。KHK-C會在小腸中促進飲食攝入的果糖的吸收，並在果糖到達肝臟之前將其轉化為其他代謝物。目前尚不清楚腸道的果糖代謝是否影響果糖誘導的脂肪生成以及肝臟的病理變化。本研究中，作者揭示了腸道中的果糖分解代謝減輕了果糖誘導的肝脂質生成。在小鼠中，腸道特異性KHK-C敲除增加了膳食果糖向肝臟和腸道微生物的轉運，並使小鼠更易患果糖誘導的高血脂和肝脂肪變性。相反，腸道特異性KHK-C過表達促進腸道果糖的清除並減少果糖誘導的脂質生成。因此，腸道果糖的清除能力控制著機體能夠以安全的速率消化果糖。與此一致，作者發現同樣數量的果糖在飲用時比食用時更容易生脂，一次性大量飲用果糖比在45min內多次飲用更容易生脂。總而言之，這些數據表明，當果糖的飲食攝入量超過腸道清除能力時，就會誘導脂質生成。在當今供應即食食品為主的背景下，果糖的過度攝入會導致代謝綜合症。若緩慢攝入果糖，使攝入量控制在腸道清除能力以內，則可能緩解這樣的飲食模式帶來的不良後果。

1.水果類食品

蘋果、香蕉，柑橘，梨子，哈密瓜、西瓜、甜瓜都是果糖含量很高的水果。

2.漿果類食品

藍莓、復盆子、黑莓、草莓等，雖然吃起來有點酸，但都是高果糖的食物。

3.飲品

汽水、果汁、碳酸飲料等，果糖含量都很高，喝太多也容易導致肥胖或者造成其他疾病。

4.烘烤類食品 

某些麵包，如甜甜圈、蛋糕、布朗尼、餡餅、牛角麵包等等都是高果糖的食物。

5.糖漿類食品 

玉米糖漿、蜂蜜、玉米甜味劑等都含有高果糖，常常代替糖用來製作甜點。

The small intestine shields the liver from fructose-induced steatosis

發表單位：Department of Chemistry and Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics, Princeton UniversityPI：Joshua D. Rabinowitz，一作：Cholsoon Jang

Abstract

Per capita fructose consumption has increased 100-fold over the last century. Epidemiological studies suggest that excessive fructose consumption, and especially consumption of sweet drinks, is associated with hyperlipidaemia, non-alcoholic fatty liver disease, obesity and diabetes. Fructose metabolism begins with its phosphorylation by the enzyme ketohexokinase (KHK), which exists in two alternatively spliced forms. The more active isozyme, KHK-C, is expressed most strongly in the liver, but also substantially in the small intestine where it drives dietary fructose absorption and conversion into other metabolites before fructose reaches the liver. It is unclear whether intestinal fructose metabolism prevents or contributes to fructose-induced lipogenesis and liver pathology. Here we show that intestinal fructose catabolism mitigates fructose-induced hepatic lipogenesis. In mice, intestine-specific KHK-C deletion increases dietary fructose transit to the liver and gut microbiota and sensitizes mice to fructose’s hyperlipidaemic effects and hepatic steatosis. In contrast, intestine-specific KHK-C overexpression promotes intestinal fructose clearance and decreases fructose-induced lipogenesis. Thus, intestinal fructose clearance capacity controls the rate at which fructose can be safely ingested. Consistent with this, we show that the same amount of fructose is more strongly lipogenic when drunk than eaten, or when administered as a single gavage, as opposed to multiple doses spread over 45 min. Collectively, these data demonstrate that fructose induces lipogenesis when its dietary intake rate exceeds the intestinal clearance capacity. In the modern context of ready food availability, the resulting fructose spillover drives metabolic syndrome. Slower fructose intake, tailored to intestinal capacity, can mitigate these consequences.

原文連結：https://www.nature.com/articles/s42255-020-0222-9

小編一句話：乳酸新功能大揭秘：可以作為燃料來促進碳水化合物的循環。

乳酸或可稱為最著名的代謝廢物，最早是從乳酸菌發酵的酸奶中分離出來的。雖然微生物也產生其它發酵產物，如乙醇或丙酮，但乳酸在哺乳動物中佔主導地位。當ATP和氧氣供不應求時，如劇烈運動和局部缺血，乳酸會在疲勞的肌肉和缺血的組織中的積聚，導致乳酸被認為是有害廢物。在本文中，我們總結了一些新的實驗證據，表明在哺乳動物中，除了它的傳統功能，乳酸同時是一種主要的循環碳水化合物燃料。在哺乳動物細胞中，乳酸作為一種獲取方便的燃料分子和三碳化合物儲存池，解偶聯糖酵解與TCA循環。乳酸和丙酮酸可視為循環氧化還原緩衝池，平衡細胞和組織中NADH/NAD的比例。乳酸作為一種燃料分子被重新定義，具有重塑能量代謝領域的潛力，其類似於安徒生故事中的醜小鴨，但實際上是一隻美麗的天鵝。

※ 引言

碳水化合物約佔人類攝入熱量的一半，大部分都是以澱粉的形式被攝入，它們在小腸腔內被分解為葡萄糖後會被吸收進入血液。其中有一部分膳食葡萄糖會被肝臟吸收並儲存為糖原，以便在空腹時作為能源物質釋放；其餘的葡萄糖參與全身循環作為細胞能量代謝的原料。在這過程中，一些葡萄糖會被轉化為乳酸。因此，葡萄糖和乳酸是哺乳動物體內最豐富的循環碳載體。傳統觀念認為，葡萄糖能夠作為「燃料」來供能，而乳酸則視為「代謝廢物」。這是由於葡萄糖能夠通過發酵和呼吸兩種方式產生可作為生物體直接的能源物質的ATP和NADH (nicotinamide adenine diphosphate hydride)。機體在氧氣充足的情況下，葡萄糖通過呼吸作用被完全分解為水和二氧化碳，釋放大量的能量。而在無氧或者氧氣不足的情況下，葡萄糖則會通過發酵的途徑生成乳酸和少量ATP給機體供能，因而一直以來乳酸都被認為只是氧氣供應不足情況下的產物。但近來的一些研究發現，乳酸的作用遠不止如此。乳酸是腫瘤的主要功能物質這點為眾人所知，但研究人員發現大部分實驗室培養的哺乳動物細胞在氧氣充足的情況下仍然能夠生產和分泌大量的乳酸，在非腫瘤細胞如增殖的T細胞以及成纖維細胞中亦是如此。文中機制尚不明確，推測和細胞培養液中不含乳酸成分有一定關係。※ 重新認識乳酸-葡萄糖作為特定燃料，乳酸作為通用燃料CO2是人體唯一大量排出的含碳物質，倘若體內的乳酸都轉變為葡萄糖來氧化供能，那麼組織中的葡萄糖消耗量應該遠遠大於乳酸的消耗量。因此研究人員分別對乳酸和葡萄糖進行碳13同位素標記進行觀察，結果發現同位素在標記乳酸的情況下比標記葡萄糖更快更多地出現在TCA循環中。除此之外，糖酵解產生的丙酮酸很少直接進入TCA循環，而是轉化為乳酸進入血液管道中。這一結果表明乳酸是所有器官、組織（除了腦部）甚至是腫瘤裡面TCA循環（三羧酸循環）的主要供能物質。此外，乳酸還具有解耦聯糖酵解和TCA循環的作用。在沒有乳酸的情況下，葡萄糖首先通過糖酵解途徑產生NADH和丙酮酸，隨後這些中間產物參與TCA循環這一代謝過程。當乳酸存在的時候，丙酮酸則轉化為乳酸進入血液並且在全身運輸，進行細胞和組織間的交換。由於丙酮酸和乳酸能夠更高效地被機體利用，中間經歷的化學反應步驟減少，因此這相較於轉運葡萄糖能夠更為高效地給機體供能。在體內，乳酸的含量需要有嚴格的調控以防止因其濃度偏高導致酸中毒。首先，乳酸進出細胞需要MCTs (monocarboxylic trans-porter)蛋白的把控。其次，乳酸的產生與消耗保持相對平衡，以維持乳酸含量穩定在一定範圍之內。

目前來看，乳酸作為原料供給機體能量的研究才剛剛起步，目前還有很多機制需要明確，有待於重塑人類對於哺乳動物代謝和疾病治療的認知潛力。

Lactate: the ugly duckling of energy metabolism

發表單位：Department of Medical Biochemistry and Cell Biology, Institute of Biomedicine, University of Gothenburg
PI：Sven Enerbäck，一作：Joshua D. Rabinowitz

Abstract

Lactate, perhaps the best-known metabolic waste product, was first isolated from sour milk, in which it is produced by lactobacilli. Whereas microbes also generate other fermentation products, such as ethanol or acetone, lactate dominates in mammals. Lactate production increases when the demand for ATP and oxygen exceeds supply, as occurs during intense exercise and ischaemia. The build-up of lactate in stressed muscle and ischaemic tissues has established lactate’s reputation as a deleterious waste product. In this Perspective, we summarize emerging evidence that, in mammals, lactate also serves as a major circulating carbohydrate fuel. By providing mammalian cells with both a convenient source and sink for three-carbon compounds, circulating lactate enables the uncoupling of carbohydrate-driven mitochondrial energy generation from glycolysis. Lactate and pyruvate together serve as a circulating redox buffer that equilibrates the NADH/NAD ratio across cells and tissues. This reconceptualization of lactate as a fuel—analogous to how Hans Christian Andersen’s ugly duckling is actually a beautiful swan—has the potential to reshape the field of energy metabolism.

原文連結：https://www.nature.com/articles/s42255-020-0243-4

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