帕金森病患者的大腦中存在溶酶體功能障礙，而同時α-syn的積累和聚集是PD主要的發病機制。研究顯示，α-syn的多種形式會直接或間接幹擾溶酶體功能，減少其自身降解，從而加速該蛋白聚集和疾病過程。因此，有理由認為在溶酶體和α-syn之間存在一個循環。來自德國的研究人員在此提供了關於該循環的證據，旨在尋找增強溶酶體功能作為PD治療的可能性。
1. 帕金森病
作為全球第二大神經退行性疾病，全球範圍內的帕金森病患者共有610萬人以上。早在1960年，科學家們就發現PD大腦的多巴胺水平顯著降低，而PD的運動症狀在黑質多巴胺能神經元損失約50%~60%後出現，因此多巴胺前體L-DOPA成為第一個旨在補償內源性DA損失的治療劑。
但是臨床上使用該療法並不能完全阻止PD進程。因此科學家繼續進行研究發現，PD作為一種神經退行性疾病並伴有不溶性α-syn的異常積累。
2. α-syn：與多種疾病相關具有神秘功能的小蛋白
突觸核蛋白是一種143個胺基酸長的神經元特異性突觸前蛋白。儘管目前對其確切功能尚不清楚，但目前的證據表明突觸核蛋白是神經遞質釋放（尤其是DA）和突觸小泡循環所必需的。
1997年的研究顯示α-syn的A53T突變與PD的可遺傳形式之間的遺傳聯繫，這一結果加強了α-syn是PD關鍵角色的假說。隨後，科學家們認為由於PD是一種進行性疾病，並且其最大的危險因素是年齡，因此α-syn的逐步修飾和與年齡相關的細胞降解機制退化的組合可能是散發性PD的病理基礎。修飾的α-syn會損害蛋白質降解，並且由於老化而導致的蛋白質降解機制缺陷可能會導致α-syn的積累，形成有毒物質。
3. 溶酶體中的細胞降解
蛋白酶體系統通常降解半衰期較短的蛋白質，而半衰期大於10小時的蛋白質則通過自噬-溶酶體途徑降解。溶酶體是酸性的細胞質細胞器，含有可降解細胞內組分的水解酶，負責維持蛋白質合成與降解之間的適當平衡。
4. 溶酶體與PD的聯繫
人們越來越認識到自噬-溶酶體途徑（ALP）損傷是神經退行性疾病中的關鍵病理事件。研究發現，伴隨著ALP功能障礙，α-syn積累並形成有毒物質，進一步幹擾溶酶體功能和神經元健康。重要的是，對死後腦樣本的研究支持了溶酶體功能障礙在PD中的作用——PD受試者的黑質神經元，尤其是那些含有α-syn內含物的受試者的黑質神經元中，關鍵的溶酶體酶和溶酶體相關膜蛋白均表現為減少。
因此，科學家們認為溶酶體功能障礙可能是PD中特定神經元易感性、澱粉樣變性和衰老之間的聯繫。所以接下來的內容敘述了α-syn和溶酶體之間這種複雜的相互作用（見下期）。
參考文獻：
Wildburger NC, Hartke A-S, Schidlitzki Aand Richter F (2020) Current Evidence for a Bidirectional Loop Between theLysosome and Alpha-Synuclein Proteoforms. Front. Cell Dev. Biol. 8:598446.
編譯作者：十級胖胖 (Brainnews創作團隊)
校審：Simon (Brainnews編輯部)