研究發現mTORC1附著在溶酶體表面的結構基礎

2020-12-05 科學網

研究發現mTORC1附著在溶酶體表面的結構基礎

作者：

小柯機器人

發布時間：2019/10/11 15:12:29

美國麻省理工學院David M. Sabatini研究團隊發現mTORC1與溶酶體表面對接的結構基礎。這一研究成果2019年10月10日在線發表於《科學》。

mTORC1蛋白激酶響應營養物和生長因子來調節生長。營養促進其向溶酶體表面的轉運，在溶酶體表面，其Raptor亞基與Rag GTPase調控子複合物相互作用。營養成分會在四種不同的核苷酸結合狀態之間切換異二聚體Rag GTPases，其中只有一種（RagA / B•GTP–RagC / D•GDP）允許mTORC1締合。

研究人員通過冷凍電子顯微鏡確定了具有Rag調控子的Raptor超級複合物的結構，解析度為3.2Å。Raptor α-螺線肌醇直接檢測RagA的核苷酸狀態，而Raptor 「爪」穿過GTPase結構域之間以檢測RagC的核苷酸狀態。破壞Rag-Raptor結合的突變會抑制mTORC1溶酶體的定位和信號傳導。通過與其激活劑Rheb結合的mTORC1的結構進行比較，他們開發了附著在溶酶體上的活性mTORC1模型。

附：英文原文

Title: Structural basis for the docking of mTORC1 on the lysosomal surface

Author: Kacper B. Rogala, Xin Gu, Jibril F. Kedir, Monther Abu-Remaileh, Laura F. Bianchi, Alexia M. S. Bottino, Rikke Dueholm, Anna Niehaus, Daan Overwijn, Ange-Célia Priso Fils, Sherry X. Zhou, Daniel Leary, Nouf N. Laqtom, Edward J. Brignole, David M. Sabatini

Issue&Volume: 2019/10/10

Abstract: 

The mTORC1 protein kinase regulates growth in response to nutrients and growth factors. Nutrients promote its translocation to the lysosomal surface, where its Raptor subunit interacts with the Rag GTPase-Ragulator complex. Nutrients switch the heterodimeric Rag GTPases between four different nucleotide binding states, only one of which (RagA/B•GTP–RagC/D•GDP) permits mTORC1 association. We determined the structure of the supercomplex of Raptor with Rag-Ragulator to 3.2 Å resolution by cryo-electron microscopy. The Raptor α-solenoid directly detects the nucleotide state of RagA, while the Raptor 「claw」 threads between the GTPase domains to detect that of RagC. Mutations that disrupt Rag-Raptor binding inhibit mTORC1 lysosomal localization and signaling. By comparison with a structure of mTORC1 bound to its activator Rheb, we develop a model of active mTORC1 docked on the lysosome.

DOI: 10.1126/science.aay0166

Source:https://science.sciencemag.org/content/early/2019/10/10/science.aay0166

Science：《科學》，創刊於1880年。隸屬於美國科學促進會，最新IF：41.037

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