研究揭示自噬SNARE蛋白Syntaxin17介導自噬體-溶酶體融合的分子機制

2020-12-01 生物谷

 

 

近日，中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室潘李鋒研究團隊以Decoding three distinct states of the Syntaxin17 SNARE motif in mediating autophagosome-lysosome fusion為題在《美國國家科學院院刊》（PNAS）在線發表研究論文。該項工作對自噬SNARE蛋白Syntaxin17及其與ATG8家族蛋白、SNAP29和VAMP8的相互作用做了詳盡的生化和結構表徵，揭示了Syntaxin17在介導自噬體和溶酶體融合過程中三種不同的狀態，為進一步理解自噬體和溶酶體的融合過程提供了結構基礎。

細胞自噬是真核細胞內一種高度保守的溶酶體依賴的分解代謝過程。該過程的功能紊亂與多種疾病相關，包括癌症、糖尿病和神經退行性疾病等。在自噬過程後期，具有雙層膜結構的自噬體與單層膜結構溶酶體融合形成自噬溶酶體，溶酶體內水解酶將自噬體內膜及其包裹的物質降解成小分子以供細胞循環利用。目前為止，許多蛋白被認為參與到自噬體-溶酶體融合這一過程，包括SNARE蛋白、ATG8家族蛋白、繫繩因子HOPS複合物以及ATG14蛋白等。其中，Syntaxin17蛋白作為一個關鍵的自噬相關的SNARE蛋白，可以結合ATG8家族蛋白以及另兩個SNARE蛋白SNAP29和VAMP8蛋白，促進自噬體和溶酶體的融合過程，但是這些蛋白相互協作實現融合的具體分子機制尚不清楚。

為了探究這一問題，研究人員綜合運用核磁共振技術、等溫滴定量熱技術、快速蛋白液相色譜、圓二色譜和分析型超速離心等多種生化表徵手段，發現Syntaxin17的SNARE模序可以結合自身的Habc結構域，單獨存在的Syntaxin17處於一種自抑制的「閉合」狀態。同時，該團隊還揭示了Syntaxin17的SNARE區域中只含有一個LIR模序，其可以選擇性地結合ATG8家族蛋白中的GABARAP亞家族成員，並且成功解析了Syntaxin17 LIR/GABARAP複合物的晶體結構。解析的複合物結構不僅揭示了Syntaxin17結合GABARAP的分子機制，而且進一步強調了LIR模序中核心序列後的羧基端擴展區域對選擇性結合ATG8家族蛋白的重要性。此外，他們也對介導自噬體-溶酶體融合的Syntaxin17/SNAP29/VAMP8 SNARE複合物做了詳細的生化表徵，並解析了其晶體結構。 (生物谷Bioon.com）

相關焦點

  • 研究揭示自噬SNARE蛋白Syntaxin17介導自噬體
    該項工作對自噬SNARE蛋白Syntaxin17及其與ATG8家族蛋白、SNAP29和VAMP8的相互作用做了詳盡的生化和結構表徵，揭示了Syntaxin17在介導自噬體和溶酶體融合過程中三種不同的狀態，為進一步理解自噬體和溶酶體的融合過程提供了結構基礎。細胞自噬是真核細胞內一種高度保守的溶酶體依賴的分解代謝過程。
  • 研究揭示新冠病毒阻斷細胞自噬的分子機制
    ，該文揭示了SARS-CoV-2病毒編碼的輔助蛋白ORF3a通過阻斷HOPS複合物介導的SNARE複合體組裝，從而抑制自噬溶酶體形成的機制。細胞自噬（autophagy）是一種真核生物中高度保守的由溶酶體介導的降解系統。自噬通過形成雙層膜的自噬體包裹部分細胞質，並運輸至溶酶體進行降解，對細胞應對各種應激條件以及維持穩態平衡至關重要。細胞自噬作為一種細胞監測機制也參與抵抗外來入侵的細菌或病毒。
  • 【科技前沿】張宏團隊揭示SARS-CoV-2抑制自噬溶酶體形成的機制
    細胞自噬（autophagy）是一種在真核生物中高度保守的由溶酶體介導的胞內降解途徑。自噬通過形成雙層膜的自噬體包裹胞質中的待降解組分，隨即運輸至溶酶體進行降解。細胞自噬對於細胞應對各種應激條件以及維持穩態平衡至關重要，並且能夠參與抵抗外來入侵的病原菌和病毒。
  • 清華大學研究人員報導微絲骨架調控自噬溶酶體再生的新機制
    近日，清華大學生命學院王宏偉課題組和俞立課題組合作在《自然-通訊》(Nature Communications)上發表題為「WHAMM蛋白介導自噬溶酶體表面分枝狀微絲骨架形成啟動自噬溶酶體管化細胞自噬是一個保守的依賴溶酶體的降解途徑。哺乳動物細胞在營養匱乏等條件下形成自噬體，自噬體再與溶酶體融合後形成自噬溶酶體並對其底物進行降解。這一過程會迅速消耗細胞內的溶酶體。為了維持細胞內溶酶體的穩態，自噬溶酶體會發生管化，回收並生成新的溶酶體。這一過程被稱為自噬溶酶體再生。
  • 馮巍課題組揭示WIPI蛋白結合ATG2並調控細胞自噬的分子機制
    該研究主要通過生物化學和結構生物學等手段，揭示了WIPI蛋白識別、結合ATG2並調控自噬體形成的分子機制。自噬是真核細胞中一種高度保守的自身降解途徑。自噬過程通過細胞內容物的降解和循環利用，在維持細胞內穩態平衡、避免有害蛋白聚集體積累以及抵禦病原入侵等方面都發揮著重要作用。WIPI蛋白家族是自噬起始信號PI3P脂質的效應分子，其可以招募其他因子對自噬體形成進行調控。
  • 上海有機所揭示肌球蛋白分子馬達Myosin VI結合Tom1
    細胞自噬（autophagy）是真核細胞內一種必不可少且高度受調控的，利用溶酶體來清除大型蛋白聚集體、受損細胞器、入侵病原體等成分以應對內外界細胞壓力和維持細胞動態平衡的重要分解代謝過程。細胞自噬在細胞生長、胚胎發育、天然免疫等眾多生理過程中扮演著重要的角色。
  • ...所揭示結核分枝桿菌表面蛋白招募泛素觸發宿主異體自噬的分子機制
    微生物所揭示結核分枝桿菌表面蛋白招募泛素觸發宿主異體自噬的分子機制 2019-05-06 微生物研究所 ，發現了一系列Mtb效應蛋白調控宿主細胞功能從而逃逸免疫清除的新機制，揭示了病原菌與宿主間相互博弈的動態過程及分子機理，為抗結核治療及藥物研發提供了新思路和特異靶點。
  • 科學家揭示蛋白聚集體選擇性自噬調控的新機制
    (Ub)和自噬受體分子p62的累積；（B）小鼠腦部缺失WDR81導致自噬受體分子p62的累積。該研究發現了蛋白聚集體通過選擇性自噬清除過程中新的調控因子，並揭示了其作用機制。 錯誤摺疊蛋白和蛋白聚集體的清除對於細胞穩態維持至關重要。蛋白聚集體可通過選擇性細胞自噬而被清除，此過程被稱為聚集體自噬(aggrephagy)。
  • 湖北工業大學唐景峰團隊闡明生物細胞自噬膜融合新的調節機制
    自噬（Autophagy）是一種進化上非常保守的溶酶體介導的生物降解過程，對細胞內穩態具有重要的調控作用。自噬後期進程中自噬體與溶酶體的融合是極其複雜的。到目前為止，已經確定了許多因子參與該過程的膜融合，如細胞骨架成分、SNARE複合物、HOPS複合物、RA7等，它們都是確保自噬體與溶酶體精確且有效融合的重要成分。近年來，越來越多新的蛋白因子被報導參與該過程，這些新的發現為自噬的發生機制及精確調控提供了重要的理論基礎。
  • 遺傳發育所研究組聯合揭示蛋白聚集體選擇性自噬調控的新機制
    該研究發現了蛋白聚集體通過選擇性自噬清除過程中新的調控因子，並揭示了其作用機制。   錯誤摺疊蛋白和蛋白聚集體的清除對於細胞穩態維持至關重要。蛋白聚集體可通過選擇性細胞自噬而被清除，此過程被稱為聚集體自噬(aggrephagy)。
  • 自噬的分類
    根據捕獲待降解物質（Cargo）的不同方式，自噬可以分為三大類：大自噬（Macroautophagy）、小自噬（Microautophagy）和分子伴侶介導的自噬
  • 細胞質-溶酶體的結構和自噬功能
    請據此判斷下列敘述錯誤的是（    ）A．消除細胞內衰老的細胞器是通過自噬作用實現的B．溶酶體參與抗原的加工處理過程C．溶酶體與吞噬體的融合體現了生物膜具有流動性D．巨噬細胞通過吞噬作用特異性識別抗原解析：巨噬細胞不能特異性識別抗原，屬於非特異性識別。
  • 研究發現參與自噬溶酶體重構調控基因
    這篇文章的通訊作者是來自清華大學生命科學學院的俞立教授，其早年畢業於四川大學生物系，2000年獲得北京大學分子生物學博士學位。近年來主要研究方向為自吞噬在細胞及分子水平上的調控機制及細胞程序性死亡機理，並取得了一系列突破性進展，在Science、cell、Nature等國際頂級學術期刊上發表多篇研究論文。
  • 【中國科學報】泛素化信號調節細胞自噬機制獲揭示
    美國時間7月14日，國際學術期刊《癌細胞》在線發表了中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所胡榮貴課題組的最新成果，揭示了具有腫瘤抑制活性的泛素連接酶HACE1通過介導細胞自噬受體蛋白（OPTN）的泛素化修飾，促進細胞自噬受體複合物形成，「激活」細胞自噬，從而抑制腫瘤細胞增殖的分子機制。
  • 關於細胞自噬,這些你都知道嗎?
    、過氧化物酶體等;自噬體的外膜與溶酶體融合形成降解自體吞噬泡；由溶酶體內的酶降解自體吞噬泡中的內容物和內膜。②微自噬（Microautophagy）：是指溶酶體主動、直接吞噬胞漿成分的一種方式。③分子伴侶介導的自噬（CMA）：一些分子伴侶，如hsp70，能幫助未摺疊蛋白轉位入溶酶體。4、影響因素
  • 自噬轉化醫學與疾病研究進展
    細胞通過對自噬底物的識別、自噬囊泡的形成，再經過與溶酶體的融合，清除老化細胞器以及降解長周期蛋白和異常積聚蛋白。因此，自噬在蛋白質的代謝、細胞器更新以及組織發育中有著重要作用，其功能調控直接參與了機體對細胞穩態的維持和對疾病的抵抗。目前已有大量研究表明，自噬與疾病的發生密切相關，如心血管病、腫瘤、炎症和免疫以及神經退行性疾病等。
  • 細胞自噬與腫瘤關係研究獲進展
    近日來自中國科學院上海有機化學研究所、美國哈佛大學醫學院、北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員通過系列實驗，揭示了自噬相關蛋白Beclin 1對p53蛋白水平的調控作用和相關分子機制
  • 人副流感病毒誘導細胞自噬機制的研究取得重要進展
    人民網北京9月7日電 （張歌） 記者從科技部網站獲悉，為了解析和探討人副流感病毒（Human Parainfluenza virus，HPIV）誘導自噬的類型和作用機制，病毒學國家重點實驗室（武漢大學,中國科學院武漢病毒研究所）陳明周課題組經過大量的病毒學和細胞生物學實驗，發現人副流感病毒誘導了線粒體自噬
  • 一分子信號對自噬溶酶體重構起關鍵作用
    「Clathrin and phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate regulate autophagic lysosome reformation」的研究論文揭示了一條對自噬溶酶體重構起關鍵性作用的分子信號。