Mol. Cell:SENP1蛋白在T細胞和B細胞發育中發揮關鍵性作用

2020-12-07 生物谷


基於PDB文件1A5R利用iMol構建的人SUMO1蛋白的結構示意圖，蛋白骨架用絲帶表示，指示二級結構；N端用藍色表示，C端用紅色表示。圖片來自維基共享資源。

根據美國德克薩斯大學MD安德森癌症防治中心的科學家領導的一個研究小組於2012年1月27日在《分子細胞》 (Molecular Cell)期刊上的一篇研究論文，當蘇素(SUMO)緊握一種激活基因的蛋白STAT5時，它阻斷免疫B細胞和T細胞的健康胚胎發育，除非它的競爭者破壞這種緊握。

這項研究的通信作者Edward T. H. Yeh博士是MD安德森癌症防治中心心臟病學部門的主任和教授。他說，「這項研究將蘇素和Sentrin/SUMO特異性蛋白酶1(Sentrin/SUMO-specific protease 1, SENP1)的活性延伸至免疫學領域，特別是T細胞和B細胞的早期淋巴發育。」

在細胞中，蘇素蛋白，也稱作小泛素類似修飾物(small ubiquitin-like modifier)或Sentrin，附著到細胞中其他蛋白上從而修飾它們的功能或者在細胞內移動它們。SENP1屬於由6種蛋白組成的家族，能將蘇素修飾的蛋白中的蘇素剪切下來。蛋白蘇素化(SUMOylation, 即蘇素修飾)牽涉到癌症、心臟病和神經退化疾病以及其他疾病的產生。

研究小組首先分析了SENP1在小鼠淋巴發育中的作用，發現它在前體細胞---B細胞和T細胞發育早期階段---中大量表達。

Yeh和同事們研究了他們開發的缺乏SENP1基因表達的基因修飾小鼠，發現小鼠胚胎中T細胞和B細胞---識別和對抗感染的白細胞淋巴細胞---存在嚴重性缺陷。

在細胞核中蘇素結合STAT5
隨後的實驗導致他們去研究一種已知在免疫細胞發育和功能中發揮關鍵性作用的轉錄因子STAT5。轉錄因子在細胞核中發揮作用，通過連接到基因的啟動子區域激活基因表達。

Yeh說，「STAT5在循環周期中發揮作用，從一個細胞的細胞質移進細胞核激活基因，然後再移回到細胞質。我們發現當細胞核中STAT5發生蘇素化時，如果不存在移除蘇素的SENP1，它將困陷在那裡。」

研究小組發現蘇素強行介入控制STAT5活性的兩個其他的信號傳導轉導事件---磷酸化和乙醯化。

蘇素抑制STAT5信號轉導
當JAK酪氨酸激酶在STAT5蛋白的一個特異性位點附著一個磷酸基團時，STAT5在細胞質中被激活。這種轉化的STAT5跨過核膜進入細胞核轉錄基因。

研究小組發現蘇素附著到STAT5上，而且附著位點接近於STAT5的磷酸化位點。他們也發現缺乏SENP1的細胞擁有增加的蘇素化和下降的磷酸化。

蘇素化對抗乙醯化
除了磷酸化，已知STAT5乙醯化對STAT5跨過核膜進入細胞核增強基因轉錄是至關重要的。Yeh和同事們發現蘇素直接與乙醯基競爭相同的結合位點，從而抑制乙醯化。

Yeh說，「沒有移除蘇素的SENP1，STAT5不能乙醯化或磷酸化，也不能再循環以便再次使用。我們發現SENP1通過調控STAT5蘇素化控制淋巴發育。」

自從1996年Yeh實驗室發現蘇素化，人們就已發現蘇素改變上千種蛋白的功能。

2012年2月8-11日，Yeh將在MD安德森癌症防治中心Dan L. Duncan建築物主持關於蘇素、泛素和泛素類似蛋白：對人類疾病影響方面第六屆國際大會。Yeh每隔一年就組織這項會議。

Yeh說，「過去人們對蘇素知之甚少。如今一種蛋白只有得到證實才能被認為發生蘇素化。」(生物谷：towersimper編譯)

延伸閱讀：
Science：細胞內隨機性競爭決定B細胞命運

SUMO-Specific Protease 1 Is Critical for Early Lymphoid Development through Regulation of STAT5 Activation

Thang Van Nguyen, Pornpimon Angkasekwinai, Hong Dou, Feng-Ming Lin, Long-Sheng Lu, Jinke Cheng, Y. Eugene Chin, Chen Dong, Edward T.H. Yeh

Small ubiquitin-like modifier (SUMO) modification has emerged as an important regulatory mechanism during embryonic development. However, it is not known whether SUMOylation plays a role in the development of the immune system. Here, we show that SUMO-specific protease 1 (SENP1) is essential for the development of early T and B cells. STAT5, a key regulator of lymphoid development, is modified by SUMO-2 and is specifically regulated by SENP1. In the absence of SENP1, SUMO-2 modified STAT5 accumulates in early lymphoid precursors, resulting in a block in its acetylation and subsequent signaling. These results demonstrate a crucial role of SENP1 in the regulation of STAT5 activation during early lymphoid development.

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