iScience:科學家闡明癌症藥物耐受性發生的分子奧秘

2018年7月3日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌iScience上的研究報告中，來自奧塔哥大學的研究人員通過研究闡明了為何幫助治療轉移性黑素瘤的新型癌症療法無法總是在患者機體中發揮作用，相關研究或能幫助研究人員開發新型策略來預測哪些患者能因特定藥物的治療而獲益。

圖片來源：articlesweb.org

研究者表示，文章中我們發現了為何諸如納武單抗（nivolumab）和派姆單抗(pembrolizumab)等新型免疫檢查點抑制療法無法在很多癌症患者機體中發揮作用，2016年紐西蘭政府首次批准這兩種藥物用來治療轉移性黑色素瘤。新型免疫療法藥物的開發或許預示著癌症治療的重大進展，當這些療法能夠有效治療某些黑色素瘤患者時，其卻對另外一部分癌症患者並沒有作用，而且大多數患者最後都會對免疫療法產生一定的耐藥性。

免疫檢查點機制的一個關鍵組分就是癌細胞表面一種被稱之為PD-L1的特殊蛋白，其能夠潛在接受或阻斷癌症免疫療法的效力。這項研究中，研究人員表示，表觀遺傳學修飾（DNA修飾）並不能直接改變DNA的序列，但卻能夠改變細胞使用特殊基因的頻率，即特異性的DNA甲基化，從而就會影響癌細胞表面是否會表達PD-L1蛋白。研究者Chatterjee長期從事於癌症轉移的表觀遺傳學研究，他表示，黑色素瘤是一個全球性的問題，但紐西蘭人群的發病率較高，因此我們就需要投入大量精力去深入剖析其中的原因。

研究者Chris Jackson解釋道，生物標誌物能夠幫助我們有效鑑別出哪些患者能因特殊的癌症療法而獲益，目前並沒有可靠的生物標誌物幫助我們預測哪些黑色素瘤患者能因癌症免疫療法而獲益，而能夠結局該問題是目前很多臨床醫生迫切需要的。全球的研究人員都在尋找相應的免疫療法生物標誌物，而本文中研究人員所發現的表觀遺傳學標誌物或許就能夠帶來一定希望。

研究者表示，本文研究結果還需要在接受療法的黑色素瘤患者中進行測試來觀察是否這種新型測試手段能夠改善當前黑色素瘤患者的診斷與治療。研究者Chatterjee說道，表觀遺傳學療法或能在臨床中與免疫療法相結合來治療黑色素瘤患者，然後後期在這種組合型療法成為真正的治療手段之前，研究人員還需要進行大量的臨床試驗。下一步研究人員將會開發出一種新型的DNA甲基化標誌物檢測盤，用來預測黑色素瘤患者對免疫療法產生反應的概率。

本文研究也能夠幫助研究人員有效選擇針對黑色素瘤患者最佳的治療手段，同時也能夠幫助尋找表觀遺傳學療法的新型靶點；目前並沒有足夠強大的生物標誌物能夠有效預測黑色素瘤患者對療法的反應率，同時研究人員也並不是很清楚黑色素瘤患者對免疫療法產生耐藥性背後存在的分子機制。DNA的甲基化就是一種重要的表觀遺傳學機制，其在開啟/關閉基因表達上扮演者關鍵角色，同時還能夠幫助闡明細胞的具體功能，一般而言，DNA甲基化能夠沉默基因的表達，而且還與癌症發生直接相關。

最後研究者Chatterjee解釋道，我們的研究提供了一定證據表明，DNA甲基化能夠調節黑色素瘤患者機體中免疫檢查點PD-L1的組成型表達；此外，本文研究結果或許還能夠幫助研究人員深入理解黑色素瘤發生的機制，以及黑色素瘤對免疫療法產生耐藥性的分子機制。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Aniruddha Chatterjee, Euan J. Rodger, Antonio Ahn,  et al. Marked Global DNA Hypomethylation Is Associated with Constitutive PD-L1 Expression in Melanoma. iScience, 2018; 4: 312 DOI: 10.1016/j.isci.2018.05.021