亨廷頓舞蹈症現早期治療曙光:與多巴胺受體有關

2021-01-09 前瞻網

在近日發表在eLife上的一項新研究中，科學家們描述了一種潛在的治療早期亨廷頓氏舞蹈症的新方法。

在老鼠身上的研究表明，針對組胺H3受體(H3R)——一個已經確定的藥物靶點，用於其他情況，如花粉熱——可能有助於防止多巴胺信號失衡，導致腦細胞死亡和運動和記憶缺陷。

「眾所周知，多巴胺信號在亨廷頓病中消失了，但我們和其他研究團隊最近發現，多巴胺受體和組胺受體一起控制著大腦中的信號，」該研究進行時，David Moreno-Delgado是西班牙巴塞隆納大學的博士後研究科學家，他現在是比利時NovAliX的生物學小組組長。

「因為在整個中樞神經系統的許多正常細胞中都發現了多巴胺受體，我們提出通過組胺受體靶向多巴胺信號傳遞可能是減緩亨廷頓氏舞蹈症進展的更有效策略。」

亨廷頓病(Huntington’s disease, HD)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，因其典型症狀為舞蹈樣動作而得名。

研究小組觀察了在患有亨廷頓氏舞蹈病的老鼠身上是否發現了這些蛋白夥伴，並可能成為治療的潛在目標。

他們發現在2個月和4個月大的時候，健康的老鼠和那些沒有症狀的亨廷頓氏舞蹈病的老鼠都有多巴胺D1受體(D1R)- h3r複合體。

但是當研究小組觀察6個月和8個月大的老鼠時，患有亨廷頓氏舞蹈病(現在有症狀)的老鼠已經完全失去了d1 - h3r複合體。個體受體仍然存在，但在疾病的最晚期，這些蛋白質不再作為夥伴一起作用。

為了證實D1R-H3R複合物的作用，研究小組測試了一種叫做硫哌丁胺的抗組胺藥物對患有亨廷頓病的老鼠的運動、學習和記憶的影響。

服用硫比帕胺的老鼠容易摔傷的程度和同齡健康老鼠是一樣的，而服用鹽水的老鼠則無法保持平衡。

此外，在記憶測試中，用鹽水處理的老鼠對熟悉的物體沒有偏好，而用硫比帕胺處理的老鼠沒有這種記憶缺陷。

研究小組接下來研究了這些結果是否與保留了d1 - h3r複合物的治療有關。

對處理過和未處理過的小鼠組織的研究表明，只有處理過的小鼠在6個月和8個月大時仍有H3R/D1R複合物。

此外，當他們治療患有亨廷頓氏舞蹈病的已經7個月大的老鼠時(當這些蛋白質夥伴不再在一起時)，硫比帕胺對運動、學習或記憶缺陷沒有效果。

這證實了硫唑比胺的保護作用是通過d1 - h3r複合物產生的，而這些複合物必須存在才能使藥物發揮作用。

最後，研究小組觀察了人類腦組織樣本中是否存在d1 - h3r複合體。

他們發現，在健康的個體和早期亨廷頓氏舞蹈症患者中，存在d1 - h3r複合物。相比之下，在病情更嚴重的患者中，幾乎沒有d1 - h3r複合體。

英國倫敦瑪麗皇后大學的高級講師、資深作者Peter McCormick解釋說:「在疾病進展中，多巴胺信號的不平衡代表了亨廷頓氏舞蹈病患者潛在的『不可逆轉點』，因為它最終會導致神經細胞功能障礙和死亡。」

「在這項研究中，我們發現在早期大腦中發現了D1R/H3R複合體，但沒有在疾病晚期中發現，針對這些複合體可以潛在地減緩早期疾病的進展。」

「此外，我們的數據有助於解釋之前的研究，通過顯示這些藥物對D1R/H3R複合物的依賴來靶向H3R。這是很重要的，因為有多種H3R化合物在臨床或已經通過第二階段和第三階段的試驗，這可能是藥物再利用的機會。」

編譯/前瞻經濟學人APP資訊組

原文來源：

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/06/200609122920.htm

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