關注亨廷頓病，讓受「死亡之舞」支配的患者重獲「安」穩人生。
亨廷頓病（HD）是一種常染色體顯性遺傳的神經退行性疾病，由位於4 號染色體上IT-15 基因內 CAG 三核苷酸重複序列異常擴增所致。西方國家HD的患病率為（5-7）/10萬；而亞洲人患病率較低，每十萬人中大約有0.4人患病[1]。據專家估計，中國目前大約有3萬名HD患者[2]。
在HD疾病進程中，患者日常生活受到嚴重影響[3]。2019年國內一項HD調查報告顯示，約28.39%的患者辦理了殘疾證，僅有1/4的患者完全能夠自理[2]，給患者和家庭帶來沉重的疾病負擔，HD防控刻不容緩[3]。
2020年5月，氘丁苯那嗪（商品名：安泰坦）在國內獲批用於治療與HD有關的舞蹈病及成人遲發性運動障礙。伴隨此次獲批，中國成為繼美國之後全球第二個批准該藥物的國家。
氘丁苯那嗪可有效降低藥物代謝速度，從而減少給藥頻率，同時提高療效、安全性和耐受性，其上市為我國HD患者帶來了全新的治療選擇，也為進一步提升患者生活質量提供了可能。
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「被迫舞蹈」的無奈，嚴重影響生活質量
HD平均發病年齡為40歲，臨床症狀涉及運動、認知和精神三大方面的功能障礙，以及其他非特異性表現。隨著病情進展，患者會逐漸喪失行動、說話、思考和吞咽的能力，大約在持續發展15~20年後死亡，因此該病也被稱為「死亡之舞」[2]。
在運動障礙中，舞蹈樣症狀最為常見，表現為無意識的、隨機和突然的、扭動和/或轉動的運動。對於出現舞蹈樣症狀的患者來說，吞咽、走路甚至穿衣服都變得非常困難；舞蹈樣症狀還會導致HD患者失去工作、社交減少和抑鬱加重等。
研究表明，在疾病發作的早期，患者工作能力下降，總體功能降低；隨著疾病進展到末期，需要對患者進行24小時的護理照顧，給患者及其照料者均帶來沉重負擔[4]。
圖1. HD對患者生活質量的影響
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近百年來HD治療進展緩慢，亟待突破
研究表明，HD基因突變產生的mHTT蛋白通過多種機制導致神經元障礙和死亡，其中表達多巴胺D2受體的中型多棘神經元（MSN）易受mHTT蛋白影響[4]。由於多巴胺受體丟失導致的多巴胺系統功能障礙，可能是導致HD舞蹈樣症狀的機制之一。基於這一機制，針對舞蹈樣症狀的主要治療方案為多巴胺耗竭劑。
然而，遺憾的是，HD治療進展十分緩慢，迄今為止仍無治療措施可延緩疾病進展。現有的治療方式主要是進行對症治療，使用的多為抗精神病藥物[2]。
此外，《2019亨廷頓舞蹈症患者生存情況調研報告》顯示[2]，目前由於很多HD患者以及臨床醫生對疾病不了解、對疾病的治療和管理也缺乏全面和科學的認識，導致出現了近1/3 的受訪患者沒有接受過治療的情況。而在已接受治療的患者中，大部分受訪者均表示目前現有的治療療效不理想；且由於副作用、費用和購藥難這些現實的原因，大多數患者無法堅持服藥。
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氘丁苯那嗪正式獲批，為患者帶來全新治療選擇
氘是氫的穩定非放射性同位素，也稱為重氫。氘代藥物是將藥物分子中的部分氫原子用氘原子取代，由於碳-氘鍵比碳-氫鍵更加穩定，將氫替換為氘可以提高藥物療效，並延長藥物半衰期[5]。
氘丁苯那嗪是四苯嗪的一種修飾形式，其中氘原子取代了四苯嗪分子中2個甲氧基的氫原子。其作用機制為可逆地結合到單胺轉運蛋白2（VMAT2）和減少攝入的多巴胺進入囊泡，導致突觸多巴胺的總體減少。
氘丁苯那嗪可以減緩藥物的代謝分解，將活性治療代謝物的半衰期延長一倍，使用大約一半劑量的氘丁苯那嗪即可達到丁苯那嗪類似的療效，從而減少給藥次數和劑量，提升藥物有效性。此外，氘丁苯那嗪通過降低平均峰值血漿濃度，改進耐受性曲線，提高了用藥安全性。
氘丁苯那嗪註冊臨床試驗是一項在美國進行的隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗，共納入90例HD患者，1:1隨機分配到氘丁苯那嗪組和安慰機組，主要臨床評價指標為舞蹈病症狀最高總評分（TMC評分）。研究結果顯示，氘丁苯那嗪組平均TMC評分改善幅度為4.4（安慰劑組1.9，P<0.0001），TMC評分提升6分以上的患者比例為33%（安慰劑組2%）[6]。
圖2. 氘丁苯那嗪顯著改善HD患者TMC評分
根據臨床療效總評量表（ CGIC），氘丁苯那嗪組治療成功率為42%（安慰劑組13%，P=0.002）；根據患者整體印象變化量表（PGIC），氘丁苯那嗪組治療成功率為51%（安慰劑組20%，P=0.002）。
圖3. 氘丁苯那嗪顯著提高HD治療成功率
根據統一評定量表（UHDRS），氘丁苯那嗪組的總運動評分（TMS）平均改善幅度為7.4（安慰劑組3.4，P=0.002）。
圖4. 氘丁苯那嗪顯著改善HD患者TMS評分
在安全性方面，氘丁苯那嗪組和安慰劑組的神經精神不良事件的發生率相似，且不良事件通常為輕度至中度。氘苯那嗪組最常見的不良反應為嗜睡，通常無需減少劑量即可緩解。
圖6. 氘丁苯那嗪組的神經精神不良反應發生率與安慰劑組相似
小結
HD是嚴重影響患者壽命和生活質量的疾病，但是遺憾的是，目前還沒有能夠治癒這種疾病的藥物，只能通過對症治療來緩解症狀。
氘丁苯那嗪是通過氘代效應得到的新型藥物，擁有獨特的氘代藥物作用機制和久經驗證的臨床實驗數據，不僅可減少用藥頻率，還可顯著提高療效、安全性和耐受性。隨著氘丁苯那嗪在中國獲批上市，國內HD患者有了新的治療選擇，希望更多患者從此重獲「安」穩人生。
參考文獻
[1] 中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.亨廷頓病的診斷和治療指南[J].《中華神經科雜誌》2011;44(9):638-641.
[2] 2019亨廷頓舞蹈症患者生存情況調研報告.
[3] Anne-Catherine Bachoud-Lévi , Joaquim Ferreira , Renaud Massart , et al. International Guidelines for the Treatment of Huntington's Disease[J]. Front Neurol. 2019;10:710.
[4] P McColgan , S J Tabrizi. Huntington's disease: a clinical review[J]. Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):24-34.
[5] 宋瑞捧, 劉佳麟, 李貝, et al. 氘標記藥物分子的合成進展[J]. 中國醫藥工業雜誌, 2017;48(6):809-815.
[6] Samuel Frank, Claudia M Testa, David Stamler, et al. Effect of Deutetrabenazine on Chorea Among Patients With Huntington Disease: A Randomized Clinical Tria[J].JAMA. 2016;316(1):40-50.
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