科學家報導情感障礙躁狂情緒的產生機理

2020-12-05 BioArtReports


躁鬱症發病機理的研究進展嚴重落後於其它主要的精神疾病，例如精神分裂症、自閉症等，是神經精神疾病領域的重大科學難題。


近日，清華大學生命學院姚駿聯合中國醫學科學院許琪和美國索爾克研究所(Salk Institute)Fred Gage課題組合作在PNAS雜誌上發表了文章Synaptotagmin-7 deficiency induces mania-like behavioral abnormalities through attenuating GluN2B activity，闡述了雙相情感障礙(又稱「躁狂抑鬱症」)躁狂情緒產生的機理研究進展。姚駿課題組在前期工作中，發現了Syt7分子通路的缺陷是介導躁鬱症發病和遺傳的關鍵因素。在本研究中，課題組通過進一步研究，闡明了Syt7缺陷在大腦興奮性突觸中通過削弱GluN2B-NMDAR的活性產生躁狂樣行為異常的詳細機理，在躁鬱症機理研究中邁出了重要的一步。



課題組首先對躁鬱症的臨床藥理學資料進行了梳理。5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑（SSRI）和GluN2B-NMDAR拮抗劑氯胺酮(ketamine)是兩類代表性抗抑鬱藥物，然而它們具有截然不同的臨床表現。SSRI類藥對普通人沒有情緒提升作用，對重性抑鬱症患者有良好的療效，但對於雙相抑鬱常常導致患者情緒由抑鬱直接轉入躁狂。SSRI剎不住車的現象提示，躁狂和抑鬱可能不是通過單一通路的自身上下調節來實現的，而是分由不同體系主導，這些體系相互間攻守失衡導致或躁狂或抑鬱；SSRI難以調和這種攻守平衡，從而導致情緒矯枉過正。進一步，氯胺酮類藥物作為一類毒品，對普通人具有強烈的情緒亢奮作用，但是對雙相抑鬱卻療效溫和，幾乎不會產生矯枉過正的副作用。課題組據此推測，氯胺酮的靶點在躁鬱症病人體內存在較大程度的缺陷或失活，其直接後果是產生抗抑鬱效應，推動躁狂的發生；在由抑鬱體系主導的抑鬱期，病人服用氯胺酮只能阻斷殘留靶點的活性，產生有限的抗抑鬱反應，從而起到較好中和雙相抑鬱的作用。在這一推論下，姚駿課題組提出假說：氯胺酮的靶點GluN2B-NMDARs可能在病人體內存在較大程度失活，產生的抗抑鬱效應可能是躁狂產生的主要原因之一。


圖一. Syt7缺陷導致雙相躁狂的發生機理


課題組在前期工作中，發現Syt7所屬的分子通路的缺陷很可能是躁鬱症發病和遺傳的關鍵因素，Syt7敲除小鼠表現出躁狂抑鬱交替的行為表型。在本研究中，課題組針對超過1400位躁鬱症患者和1200位健康對照進行測序研究，從病人中鑑定出多個Syt7基因突變，但是在健康對照中該基因無突變，證實了Syt7是躁鬱症的易感基因。進一步，在Syt7敲除小鼠中使用與氯胺酮具有相同機理的藥物Ro25-6981進行治療，發現Ro25-6981對野生型(WT)小鼠具有強烈的抗抑鬱作用，但是對Syt7敲除鼠作用較為溫和。這一結果直接證實了課題組在躁狂發生機理上的推測。


進一步，課題組以Syt7敲除小鼠神經元和躁鬱症病人誘導多能幹細胞分化神經元為模型，詳細解析了Syt7與GluN2B-NMDAR之間的關係。課題組結合超高解析度顯微成像技術STORM和SIM、以及神經電生理技術，發現Syt7和GluN2B都位於突觸的邊緣活性區域（圖一A），Syt7作為突觸前的鈣感受器所觸發的神經遞質釋放能夠特異、高效地激活突觸後的位置相對的GluN2B-NMDARs；當Syt7缺失或發生功能障礙時，這一邊緣區域的遞質釋放遭受阻礙，連帶導致突觸後GluN2B產生失活，從而發生抗抑鬱效應，促使躁狂情緒發生（圖一B）。本研究闡明了雙相躁狂發生的機理，揭示了氯胺酮類藥物對雙相抑鬱具有理想療效的原因，論證了針對NMDAR進行藥物研發可能是治療雙相障礙的較佳途徑。


原文連結：

https://doi.org/10.1073/pnas.2016416117

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