PNSA:雙相情感障礙躁狂產生的機理研究

2020-12-10 騰訊網

2020年11月23日，PNAS以Latest Article的形式在線發表了由生命學院姚駿聯合中國醫學科學院許琪和美國索爾克研究所(Salk Institute)弗雷德 蓋奇(Fred Gage)的課題組合作完成的題為」Syt7缺陷通過削弱GluN2B活性產生雙相躁狂樣行為異常」(Synaptotagmin-7 deficiency induces mania-like behavioral abnormalities through attenuating GluN2B activity)的研究論文，闡述了雙相情感障礙(bipolar disorder, BD)躁狂情緒產生的機理研究進展。

課題組首先對BD的臨床藥理學資料進行了梳理。5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑（SSRI）和GluN2B-NMDAR拮抗劑氯胺酮(ketamine)是兩類代表性抗抑鬱藥物，然而它們具有截然不同的臨床表現。SSRI類藥對普通人沒有情緒提升作用，對重性抑鬱症患者有良好的療效，但對於雙相抑鬱常常導致患者情緒由抑鬱直接轉入躁狂。SSRI剎不住車的現象提示：躁狂和抑鬱可能不是通過單一通路的自身上下調節來實現的，而是分由不同體系主導，這些體系相互間攻守失衡導致或躁狂或抑鬱；SSRI難以調和這種攻守平衡，從而導致情緒矯枉過正。進一步，ketamine類藥物作為一類毒品，對普通人具有強烈的情緒亢奮作用，但是對雙相抑鬱卻療效溫和，幾乎不會產生矯枉過正的副作用。課題組據此推測，ketamine的靶點在BD病人體內存在較大程度的缺陷或失活，其直接後果是產生抗抑鬱效應，推動躁狂的發生；在由抑鬱體系主導的抑鬱期，病人服用ketamine只能阻斷殘留靶點的活性，產生有限的抗抑鬱反應，從而起到較好中和雙相抑鬱的作用。在這一推論下，姚駿課題組提出假說：ketamine的靶點GluN2B-NMDARs可能在病人體內存在較大程度失活，產生的抗抑鬱效應可能是躁狂產生的主要原因之一。

課題組在前期工作中，發現Syt7所屬的分子通路的缺陷很可能是BD發病和遺傳的關鍵因素，Syt7敲除(KO)小鼠表現出躁狂抑鬱交替的行為表型。在本研究中，課題組針對超過1400位BD患者和1200位健康對照進行測序研究，從病人中鑑定出多個Syt7基因突變，但是在健康對照中該基因無突變，證實了Syt7是BD的易感基因。進一步，在Syt7 KO小鼠中使用與ketamine具有相同機理的藥物Ro25-6981進行治療，發現Ro25-6981對野生型(WT)小鼠具有強烈的抗抑鬱作用，但是對Syt7 KO鼠作用較為溫和。這一結果直接證實了課題組在躁狂發生機理上的推測。

進一步，課題組以Syt7 KO小鼠神經元和BD病人iPSC分化神經元為模型，詳細解析了Syt7與GluN2B-NMDAR之間的關係。課題組結合超高解析度顯微成像技術STORM和SIM、以及神經電生理技術，發現Syt7和GluN2B都位於突觸的邊緣活性區域（圖一A），Syt7作為突觸前的鈣感受器所觸發的神經遞質釋放能夠特異、高效地激活突觸後的位置相對的GluN2B-NMDARs；當Syt7缺失或發生功能障礙時，這一邊緣區域的遞質釋放遭受阻礙，連帶導致突觸後GluN2B產生失活，從而發生抗抑鬱效應，促使躁狂情緒發生（圖一B）。本研究闡明了雙相躁狂發生的機理，揭示了ketamine類藥物對雙相抑鬱具有理想療效的原因，論證了針對NMDAR進行藥物研發可能是治療雙相障礙的較佳途徑。

清華大學生命學院姚駿研究員和中國醫學科學院許琪研究員、美國索爾克研究所(Salk Institute)的弗雷德 蓋奇(Fred Gage)教授為本文共同通訊作者。生命學院博士後王秋文、博士生盧思瑤和劉要南為本文共同第一作者。軍事醫學科學院沈偉博士、中國醫學科學院韋暉博士、清華大學生命學院代安邦博士、首都醫科大學北京朝陽醫院黃軒博士、姚駿課題組博士生陳運、付崇雷、王穎菡、以及博士後陳豔芬等為本項研究工作做出了重要貢獻。本研究獲得了膜生物學國家重點實驗室、科技部重點研發專項、國家自然科學基金和清華-北大生命科學聯合中心的經費支持。

圖一. Syt7缺陷導致雙相躁狂的發生機理

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