替諾福韋艾拉酚胺(TAF),進入肝細胞,如何抑制B肝病毒複製?

在治療成人慢性B肝新藥研究方向，替諾福韋艾拉酚胺（TAF）作為替諾福韋前體藥無論從耐受程度還是劑量控制上，均優於替諾福韋二吡呋酯（TDF），可視為改進之後的B肝新藥。小番健康將從TAF對成年慢性B肝（CHB）的抗腫瘤活性角度進行解讀。

替諾福韋艾拉酚胺（TAF）的抗腫瘤活性如何？

抗腫瘤活性方向，替諾福韋艾拉酚胺（TAF）與拉米夫定、替比夫定、逆轉錄抑制藥恩替卡韋聯合使用，也均未出現抗結作用；

臨床試驗觀察發現，分離耐藥病毒株進行基因耐藥分析，應用於從未經過治療的成人B肝患者（CHB），曾出現少部分B肝患者的病毒反彈。短期隨訪，患者的HBV-DNA下降較為明顯，中長期大約48周左右，患者的HBV-DNA觸底反彈出現增加。

臨床試驗患者的逆轉錄結構域，治療期間耐藥病毒株可以被胺基酸取代；多態性位點方向，約四分之一參與臨床試驗患者存在被評價HBV分離株。而特異性位點方向，和TAF相關的耐藥病毒株並未顯著出現。

在交叉耐藥方向，TAF評價在細胞瞬間轉染中的分離株觀察，該分離株含有和B肝病毒核甘逆轉錄酶抑制藥關聯的耐藥株。該耐藥株分別表達拉米夫定耐藥性胺基酸取代，以及表達恩替卡韋耐藥性胺基酸取代，雙取代病毒分離株敏感性均下降至50%以下。

即便該耐藥株單取代與阿德福韋耐藥敏感性也下降至50%以下。

替諾福韋艾拉酚胺（TAF），患者服藥後臨床藥學及部分動力學方向如何？

TAF作為替諾福韋（TFV）磷醯胺脂前體藥，藥學原理為通過肝攝取轉運體以及被動擴散原理，TAF即親脂性細胞滲透物，有機因陰離子轉運肽進入人體原代肝細胞中。

TAF進入肝細胞後，再經過羧酸酯酶水解轉化為TFV。

細胞激酶在TFV磷酸化，隨後生成具有藥物活性的二磷酸替諾福韋。

二磷酸替諾福韋再經過B肝病毒逆轉錄酶，進入B肝病毒的DNA鏈之中，屬於有針對能夠有效終止B肝病毒DNA鏈擴展，最終抑制B肝病毒複製。

二磷酸替諾福韋毒性副作用研究方向，它是哺乳動物與線粒體DNA聚合酶較弱抑制劑，在相關細胞培養臨床試驗當中，並未檢測出對線粒體的毒副作用反應。