慢性HBV感染免疫耐受期患者自發地出現免疫清除後大部分患者進入免疫控制期［1］，此期患者血清抗-HBe陽性，HBV DNA通常檢測不到或處於低水平（＜2000 IU/ml），血清HBsAg一般為低水平（＜1000 IU/ml），並伴有持續正常的ALT和輕度肝臟炎症壞死及纖維化。目前國內外對免疫控制期患者是否啟動抗病毒治療認識尚未達成統一，2015版亞太肝病學會慢性B型肝炎（CHB）管理指南［2］、2018版美國肝病學會CHB指導聲明［3］意見對此期患者通常不推薦抗病毒治療，如有條件可行肝組織活檢明確肝臟炎症及纖維化後啟動抗病毒治療。但2017版歐洲肝病學會慢性HBV感染臨床管理指南［4］、我國2019版CHB防治指南［5］對該期有肝硬化、肝癌家族史的患者，無論肝組織是否存在損傷，均建議抗病毒治療。慢性HBV感染免疫控制期患者是否給予抗病毒治療依然存在爭議，本文通過對這部分患者診治進展予以總結，給臨床醫生的診療提供參考依據。
1 反對抗病毒治療
免疫控制期的CHB患者一般無疾病進展，不良事件發生率低，且部分患者可以發生HBsAg自然陰轉，同時抗病毒治療啟動後面臨著一系列問題。因此對於該期患者通常定期隨訪監測，以便了解病情變化。
1.1 疾病進展及不良事件發生率
低免疫控制期CHB患者機體對HBV DNA經歷免疫清除後病毒處於低水平複製，肝臟一般無損傷，因此對這部分患者不推薦抗病毒治療。Papatheodoridis等［6］對335名免疫控制期患者肝臟病理進行分析，結果顯示ALT持續正常，HBV DNA＜20 000 IU/ml患者≥G2、S2所佔比例分別為10%、8%。Wong等［7］用瞬時彈性成像測量361名免疫控制期CHB患者肝臟硬度值了解其肝纖維化程度［肝臟硬度值為（5.4±1.5）kPa］，並對所有患者定期隨訪4年，僅有2.8%的患者疾病存在進展（肝臟硬度值升高＞30%）。有學者［8］對52名免疫控制期CHB患者隨訪5~13.5年，其中11例患者行肝組織活檢，肝臟未見明顯損傷，隨訪結束時無肝硬化、肝癌的發生。Tong等［9］對146名HBeAg陰性慢性HBV感染者進行1.7~14.3年隨訪，無患者發展為肝硬化，僅有2例患者進展為肝細胞癌 。以上表明此期患者機體免疫對病毒複製達到有效控制，肝臟炎症、纖維化得到緩解，且肝硬化、肝癌的發生率低，無需抗病毒治療。
1.2 部分患者出現HBsAg自然陰轉
現有的抗病毒藥物無法阻止cccDNA表達，只能使部分患者治療後達到臨床治癒［10］。而免疫控制期的CHB患者同樣可以發生HBsAg自然陰轉，Habersetzer等［11］分析315名CHB患者臨床轉歸，其中免疫逃逸期抗病毒治療的患者（n=73）、免疫控制期未治療的患者（n=109）每年發生HBsAg清除比例分別為1.01%、2.24%。Yeo等［12］通過Meta分析對42 588名CHB患者進行回顧性分析，結果顯示發生HBsAg清除1、5、10、15年累積發生率分別為1.02%、4.03%、8.16%、17.99%，HBeAg陰性CHB患者血清HBsAg清除率(1.33%；95%CI：0.76~2.05)高於HBeAg陽性CHB患者(0.40%；95%CI: 0.25~0.59)，HBsAg(2.74 log10 IU/ml vs 3.90 log10 IU/ml)和HBV DNA(6.61 log10 IU/ml vs 7.71 log10 IU/ml)低水平的患者更易發生HBsAg清除，與其性別、基因型以及是否抗病毒治療無關。Chen等［13］對164名低病毒載量（HBV DNA＜200 IU/ml）、HBeAg陰性慢性HBV感染者平均隨訪8.5年， HBsAg＜400 IU/ml組（n=35）、HBsAg＞400 IU/ml組（n=129）患者HBsAg清除累積發生率分別為20%、3.88%。免疫控制期CHB患者隨著特異性抗病毒免疫的增強，HBV DNA被機體清除或持續抑制後使部分患者發生HBsAg自然陰轉，一般不予以抗病毒治療。
1.3 藥物耐藥、副作用以及經濟負擔
近年來抗病毒藥物在臨床上廣泛應用，有效地減少了肝硬化和肝癌的發生，但隨之帶來一系列新的問題，例如藥物耐藥、毒副作用以及經濟負擔等［14］。Tenney等［15］分析了663名CHB患者長期口服恩替卡韋抗病毒治療效果，首次接受恩替卡韋抗病毒治療的患者5年累積耐藥發生率、病毒學突破率分別為1.2%、0.8%。Kwon等［16］評估替諾福韋對初治CHB患者（n=572）的療效及安全性，治療144周後7.5%（n=43）的患者出現藥物副作用，而 Buti等［17］研究發現替諾福韋抗病毒治療7年，約1.7%的患者出現不同程度腎功能減退。Zhang等［18］對632名CHB患者4個月費用及其影響因素進行分析，436名門診患者平均花費107美元，藥費佔74%。慢性HBV感染目前尚無根治辦法，抗病毒治療一旦開啟動輒5年、10年，甚至需要終生服藥，這將給患者帶來巨大的經濟負擔［19］。部分患者可能由於各種原因自行停藥，不僅增加耐藥風險，同時會造成病毒大量複製導致肝衰竭，甚至肝硬化、肝癌的發生，因此對於免疫控制期的患者抗病毒治療需慎重。
2 支持抗病毒治療
近期有研究顯示免疫控制期的患者疾病仍然存在不同程度進展，肝臟伴有損傷，部分患者可以發生肝炎活動甚至進展為肝硬化、肝癌，且該期患者抗病毒治療後取得了良好的效果，因此建議積極啟動抗病毒治療。
2.1 年齡、性別、家族史對疾病的進展影響
免疫控制期CHB患者隨著年齡的增長和病史的延長，低病毒載量HBV DNA長期在體內複製導致肝細胞不斷經歷壞死與修復，使肝臟有不同程度損傷。劉志紅［20］對215例ALT持續正常、HBV DNA陽性慢性HBV感染者行肝臟病理分析，發現年齡>40歲，無論HBeAg是否陽性，均有一半以上患者肝臟存在明顯損傷（≥G2、S2）。而Chen等［21］對483名發生HBeAg血清學轉換的CHB患者中位隨訪11.5年，根據年齡分為A組（＜30歲）、B組（31~40歲）、C組（＞40歲），隨訪15年A組（n=218）肝炎活動、肝硬化、肝癌累積發生率分別為31.2%、3.7%、2.1%，C組（n=66）相應的比例為66.7%、42.9%、7.7%，與A組相比，C組發生肝炎活動、肝硬化和肝癌的HR分別為2.95、17.6、5.22。慢性HBV感染者不良事件的發生存在著顯著的性別差異，男性肝癌的發生率是女性的3倍，與性激素水平有關，雄激素可上調HBV RNA轉錄和炎性細胞因子表達從而促進肝癌的發生［22-23］。HBV或HCV感染伴有肝癌家族史的患者與健康人相比，肝硬化、肝癌發生風險可增加70倍［24］。Liu等［25］研究中國人肝癌家族史與HBV感染的關係，回顧性分析9944名HBV感染者，包括肝癌患者2011例，其中HBeAg陰性有肝細胞癌家族史的CHB患者發生肝癌的風險是無家族史患者的3.5倍。可見對於免疫控制期年齡較大（＞40歲），尤其是HBeAg延遲轉換、有肝硬化和肝癌家族史的男性患者，疾病進展的風險將明顯增加。
2.2 HBsAg、HBV DNA水平與疾病進展的關係
免疫控制期CHB患者HBV DNA通常檢測不到或處於低水平（＜2000 IU/ml），血清HBsAg一般為低水平（＜1000 IU/ml），但在實際臨床工作中部分患者HBsAg＞1000 IU/ml，甚至出現病毒複製活躍。有研究［26-27］表明，低病毒載量HBeAg陰性慢性HBV感染者HBsAg＞1000 IU/ml與肝癌的發生關係密切。Tseng等［28］對此期患者進行多因素分析發現，HBsAg＞1000 IU/ml組和HBsAg＜1000 IU/ml組相比，前者肝細胞癌發生率更高（調整風險比為13.7，95%CI：4.8~39.3）。Choi等［29］對104名HBV DNA＞2000 IU/ml非活動期患者隨訪3~10年，結果表明HBV DNA載量是預測肝炎再活動的獨立危險因素，肝炎活動5年、10年累積發生率分別為13.7%、15.5%，肝硬化和肝癌5年、10年累積發生率分別為2.9%、9.9%。韓國另一項單中心隊列研究［30］顯示，HBV DNA≥ 2000 IU/ml、HBeAg陰性且無肝硬化的CHB患者與免疫逃逸期抗病毒治療的患者（n=546）相比，未經治療組（900例ALT持續正常、396例ALT輕度升高患者）發生肝癌、器官移植和死亡風險更高，HR分別為1.76（95%CI：1.00~3.10，P=0.04）、2.14（95%CI：1.09~4.21，P=0.03）。以上表明及時有效抗病毒治療可能會改善此期部分患者的臨床結局。
2.3 肝臟存在不同程度損傷
目前國內外各大指南均認為免疫控制期CHB患者ALT持續正常，肝臟一般不存在損傷，因此對這部分患者通常不建議抗病毒治療。但隨著肝活檢在臨床上廣泛應用，感染科醫生逐漸發現ALT水平並不能準確反映肝組織變化。Chao等［31］對830例ALT正常CHB患者進行薈萃分析，在不考慮HBeAg狀態、HBV DNA水平、年齡、家族史的情況下，20.7%的患者肝臟存在顯著纖維化（≥F2）。本團隊白蕭蕭等［32］對328例HBeAg陰性CHB患者行肝組織活檢，根據其血清學指標分為免疫控制期組（n=176）、免疫逃逸期組（n=162），免疫控制期患者≥A2/F2比例為31.3%，免疫逃逸期患者＜A2且＜F2比例為33.3%。Wang等［33］對102名ALT持續正常HBeAg陰性慢性HBV感染者行肝臟病理分析，≥G2、S2所佔的比例分別為24.5%、22.5%，達到指南建議抗病毒治療的患者約佔38.2%，APRI評分≥0.24可考慮肝組織活檢。這提示免疫控制期患者或許同樣需要抗病毒治療以減緩疾病進展，否則部分患者會因ALT水平正常而延誤治療。
2.4 良好的抗病毒治療效果
最近有學者對ALT正常或輕度升高CHB患者抗病毒治療進行了探討，發現不僅可以實現良好的病毒學應答，同時能夠改善肝臟組織學損傷，減少肝硬化、肝癌的發生。Tseng等［34］對82例ALT水平持續正常CHB患者行肝組織活檢，對達到抗病毒治療指徵的42例患者按隨機對照原則分為恩替卡韋組（n=22）、安慰劑組（n=20），抗病毒治療1年後發現恩替卡韋可有效抑制病毒複製，免疫控制期CHB患者（n=15）治療後組織學改善率為46%。Yan等［35］分析了235例ALT水平正常或輕度升高CHB患者肝臟病理組織，對達到抗病毒治療指徵的HBeAg陽性（n=96例）、HBeAg陰性(n=72)CHB患者分別給予恩替卡韋、阿德福韋酯抗病毒治療，治療72周後兩組患者病毒學應答率分別為74.3%、90.7%，並對所有經治患者行二次肝活檢，發現抗病毒治療可有效改善CHB患者肝纖維化分期，減少肝硬化的發生。Hoang等［36］對美國和臺灣地區3165名ALT水平正常或輕度升高的CHB患者進行回顧性分析，包括治療組（n=283）、未治療組（n=2882），其中治療組HBeAg陰性238例，結果表明年齡＞40歲、HBV DNA＞2000 IU/ml的患者長期抗病毒治療可降低肝癌的發生率，與血清ALT水平無關。可見有效的抗病毒治療可以使免疫控制期的部分患者獲益。
3 總結
近20年來由於B型肝炎疫苗普及和抗病毒藥物在母嬰阻斷中廣泛應用，我國新發慢性HBV感染者呈逐年下降趨勢，且免疫耐受期患者每年以10%左右自發地向免疫清除期過渡而成為HBeAg陰性慢性HBV感染者，免疫控制期CHB患者人數明顯增加［37-38］。隨著慢性HBV感染人口逐漸進入老齡化，此期患者同樣面臨著一系列肝臟相關的問題，如肝纖維化、肝細胞癌以及肝移植和死亡的風險［39］，若對其長期隨訪監測，部分患者可能錯失治療時機。臨床醫生應根據患者的病毒學、免疫學指標、影像學檢查以及年齡、性別、家族史等對病情進行全面評估，疾病進展風險高的患者可及早幹預，積極啟動抗病毒治療，有望自然陰轉患者則定期隨訪監測，從而達到精準治療使更多的患者能夠真正獲益，同時能夠進一步獲得大樣本、多中心的臨床試驗數據，為這部分患者抗病毒治療提供更多的循證醫學證據。
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本文編輯：朱晶 公眾號編輯： 邢翔宇