「讓人像蛤蜊一樣快活500年」——斯坦福幹細胞天才的學術夢想

本文作者：時光派研究院撰稿

編者按
要說近年來抗衰老界出了哪些天才新星，目前就職於史丹福大學的華人學者Theodore Ho絕對要排進前三。年僅30歲的他，就已經Science、Nature等頂刊發到手軟，並被福布斯雜誌評為「30歲以下最傑出的30人」。Ho博士在近期的一次演講中回顧並介紹了自己目前所有的幹細胞研究工作，本文是對演講中相關部分的翻譯。

非常高興能向大家簡單介紹一下我的研究工作，衰老。當說起衰老時我們知道它表面上的意思，衰老意味著白髮，意味著皺紋，衰老是我們祖父母的標誌。衰老是如此千篇一律，以至於我們現在向電腦程式提交一張自己的照片，就可以估算出我們的年齡，或者你甚至可以上傳一張年輕人的照片，就可以預測到他們長大後會是什麼樣子。

我們都會不可避免的變老，但是就像我四歲的侄女喜歡問的那樣，像很多科學家問的那樣，為什麼我們不得不變老？這是一個很好的問題。而不幸的是，除了出現白髮和皺紋，衰老還伴隨著很多更糟糕的事情，例如，在你快30歲的時候認知能力就已經開始下降了，這對像我這樣快30歲的人來說是相當令人擔憂的，一切都在走下坡路，情況將變得更糟。

衰老實際上是很多重大疾病的最高危險因素，如心血管疾病、糖尿病和癌症等。現在人們通常認為衰老是一個自然過程，我們不把癌症、阿爾茨海默氏症和心臟病視為自然過程，我們盡我們所能的與這些疾病抗爭，但實際上，誇張一點說，這些疾病不過都是衰老的症狀而已。而且不同的人，衰老的速度也不盡相同。你的祖父母中，一個可能看起來50歲，另一個可能看起來像100歲。

如果蛤蜊可以活到200-500歲，為什麼我們現在不能研究一下它？我們經常使用像家鼠這樣的實驗動物，它們是非常好的模型，因為他們在生物學層面上與人類非常類似。但是為什麼家鼠的表親，神奇的裸鼴鼠，活的比家鼠長十幾倍，並且沒有任何年齡相關性疾病。

衰老的研究目標並不是長生不老，而是更健康地生活更長時間，如果我們都能活到122歲，就像紀錄保持者詹妮·路易斯·卡門一樣；如果我們除了發量，都能變得更像裸鼴鼠一些，變得不再受衰老相關疾病的困擾；如果我們真的幸運的話，甚至可能活到500歲，像蛤蜊一樣快樂的活著。

要做到這些，我們需要一些幫助，比如青春之泉？在整個歷史中人們一直在尋找青春之泉，著名的探險家龐塞·德萊昂（Ponce de Leon）在佛羅裡達州尋找青春之泉，我不認為他找到了；印第安納·瓊斯（Indiana Jones）在一部電影中找到了青春之泉，但隨後很快就失去了它，雖然我們還沒有找到真正的「青春之泉」，但在減緩衰老、延長健康壽命方面，科學家們已經在動物模型中取得了長足的進步，在蒼蠅、昆蟲和小鼠中，單基因突變幹預、卡路裡限制、運動，甚至一些類似雷帕黴素的藥物，都可以延緩衰老，因此人類有長壽的希望。

回到為什麼我們會衰老的問題，科學家們提出了很多理論來解釋這個問題，但還沒有任何一個理論給出了讓人滿意的回答，我們仍在尋找答案。對比之下，許多不同的動物、不同的組織和細胞，都有著共同的衰老標誌，它們標誌著衰老，並可能促進衰老，而對這些標誌進行幹預，或許就幫助我們延緩衰老，我所研究的方向之一，就是其中的幹細胞衰竭。

幹細胞具有兩個非常明顯的特點，一是它們可以自我更新，這意味著它們可以複製產生更多細胞，這是正常細胞無法做到的；二是它們可以分化成組織中的其他細胞。血液幹細胞，特別是造血幹細胞，則能產生成熟的血細胞。

醫生可把他人的造血細胞移植到患者的骨髓內，我們也可以在小鼠身上做類似實驗，其實，造血幹細胞移植實驗可簡單定義為：將一個新的幹細胞移植到適合的接受者體內，這個幹細胞便可以重新填充整個血液系統，讓實驗動物存活下來。我們可以利用這類實驗來測試幹細胞的功能、適應性和健康性。

大多數幹細胞隨著年齡的增長而失去再生能力。以造血幹細胞為例，造血幹細胞，當我們從一隻小鼠身上提取造血幹細胞，並將其移植到受體小鼠身上後，每隔幾個月我們就會採集一次血液樣本，之後我們可以使用特殊的標記來辨別哪些血細胞來自供體小鼠，哪些來自受體小鼠。在左邊的白色小鼠，你可以看到年輕的造血幹細胞確實可以很好地再生血液，但是如果你從老年老鼠身上提取幹細胞做同樣的實驗，造血幹細胞造血能力就會被減弱，所以這種再生功能的喪失可能直接導致年齡相關性血液疾病。但是什麼導致和調節了幹細胞的老化？

我的研究內容之一是細胞自噬，這是細胞循環中的一個過程，在這一過程裡，許多重要的細胞內容物將被降解，其中的養份和「原件」將被回收和再利用。自噬與細胞的健康息息相關，更重要的是，大量研究都指出，自噬在許多延壽策略中都扮演著重要角色。

我想要弄清楚自噬與幹細胞衰老之間的關係，於是我們敲除了一個自噬調控基因，這樣幹細胞就不能再經歷自噬過程，接著我們重複了造血幹細胞移植，結果發現，不具備自噬能力的造血幹細胞，失去了自己的造血能力。這與我們在衰老乾細胞移植實驗中看到的結果驚人地相似。

我們用電子顯微鏡觀察了這些不具備自噬能力的幹細胞，發現它們內部出現了大量的線粒體累積，這說明幹細胞增處於一種被激活的狀態。

幹細胞通常會處於一種名為靜息的狀態之下，這時幹細胞內的線粒體活性非常低，當幹細胞被激活時，內部便會出現大量的線粒體，為分化和增殖提供能量，隨後，幹細胞會通過自噬清除掉多餘的線粒體，使自己恢復至靜息狀態，養精蓄銳。

因此，喪失自噬能力就意味著幹細胞將永遠處於被激活狀態，這將大幅加速幹細胞衰竭的速度。

接著我們又用電子顯微鏡觀察了衰老小鼠的幹細胞，大多數衰老的幹細胞沒有任何細胞自噬跡象，但是我們驚訝的發現，有大約三分之一的細胞依然保持著極高的自噬水平，這是一種此前從未有人發現過的幹細胞亞群。

於是我們使用機器將這些亞群幹細胞分離了出來，並且再次進行了造血幹細胞移植。

我們把老年小鼠體內自噬水平較低的那部分幹細胞植入了受體小鼠體內，發現這些幹細胞，雖然最初仍然可以製造一些血液，但在這種能力在短短四個月內就消耗殆盡。然而把同一隻老年小鼠身上自噬水平較高的幹細胞植入受體小鼠體內，這些幹細胞就夠長久的正常運作，4個月後，幹細胞功能依然完好。

簡單來說，我們發現了一種罕見衰老乾細胞亞群，它們有著極高的自噬水平，這類幹細胞不僅枯竭的更慢，它們內部的多種生物指標也與年輕的造血幹細胞基本無異。這讓我非常感興趣，如果這種細胞能夠在其他系統和組織中保存，這對人類對抗衰老和疾病將有潛在的重大影響。

於是我們研究了間充質幹細胞、神經幹細胞，我們發現了非常相似的結果。我們還發現，低自噬幹細胞具有更高的γH2AX複製應激，說明它們有更多的DNA損傷，而自噬水平較高的幹細胞內，則沒有這種跡象。

這種現象很大程度上解釋了老年人體內的克隆性造血現象：體內的一小部分幹細胞負責生產絕大多數的血液，而剩下的大部分幹細胞，則幾乎不生產任何血液。這種現象，與許多血液相關癌症關係密切，具有很高的致命性。

總結一下，我們發現絕大多數衰老的幹細胞都有著較低的自噬水平，功能下降也極其明顯，而有一小部分幹細胞的自噬能力，在衰老過程中得到了保存，而這些幹細胞的功能也基本與年輕幹細胞無異。

那麼，我們能不能製造更多像後者這樣的幹細胞，能不能把不健康的幹細胞轉化成更健康的功能良好的幹細胞？這就把我帶到了我們現在正在進行的第二個研究項目，通過限制卡路裡、鍛鍊和其他一些不同的幹預措施，試著將這些不健康的衰老乾細胞恢復至健康狀態。

在這些嘗試中，最令人印象深刻的是異時異種共生，這是一種近年興起的，非常有趣的實驗方式，你拿出兩隻動物，然後通過手術將它們的血液循環系統縫合在一起。

我知道這是一個科學怪人式的實驗，但這能使兩隻小鼠中的衰老因子和年輕因子混合在一起，讓老年小鼠變得更加健康年輕，反應更快，肌肉更強壯。不過我們實際關心的是，這些因子是如何影響造血幹細胞功能的。希望有一天，這些發現能幫助我們使幹細胞返老還童，緩解，甚至是逆轉衰老對我們身體造成的影響。

最後，很多朋友會經常問我說，自己的記憶力正在一天不如一天，我們有沒有什麼辦法能夠延緩衰老，避免阿爾茨海默氏症？很遺憾，我們還沒有答案，但實際上有一些行為，比如運動，比如注意飲食健康，真的能夠非常有效的改善我們的衰老狀況。

因為我們還沒有治癒衰老的靈丹妙藥，生命真的很短暫，我們隨時都可能被公交車撞到，所以你真的要用短暫的生命來最充分地享受你的青春。你知道，系好安全帶，時不時地跑步，儘可能吃得健康。

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