來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員對一個促癌蛋白的信號通路進行了追蹤，發現這一蛋白最終進入到了細胞核中，且一旦進入它會觸發一條葡萄糖新陳代謝信號促進腦腫瘤生長。
沿著這一蛋白的旅程他們還發現了一個至關重要的位點，採用一種藥物攻擊這一位點可有效對抗最常見和致命的一種腦癌形式——多形性膠質母細胞瘤。這篇在線發表在《自然細胞生物學》（Nature Cell Biology）雜誌上的研究論文進一步地闡明了丙酮酸激酶M2 (PKM2)在癌症形成和發展中的重要作用。
「在細胞快速增長的嬰兒期PKM2非常的活躍，但最終它會被關閉。腫瘤細胞逆轉性地開啟了PKM2，其在多種類型的癌症中過表達，」論文的資深作者、MD安德森癌症中心神經腫瘤學系副教授呂志民（Zhimin Lu）博士說。
今年早些時候呂志民博士和同事們證實在細胞核中PKM2可以激活多種與細胞分裂相關的基因。最新的研究表明它觸發了有氧酵解一種將葡萄糖轉化為能量的代謝過程。有氧酵解又稱作為Warburg效應，許多類型的實體瘤均依賴於這一過程維持生存和生長。
呂志民說：「PKM2必須進入到細胞核中才能激活與細胞增殖和Warburg效應有關的基因。如果我們將其阻止在細胞核外，我們就可以阻斷這兩個促癌信號通路。PKM2可能是癌症的阿基裡斯之踵。」
通過精確確定PKM2進入細胞核的必要複雜步驟，呂志民和同事們發現了一個潛在的藥物靶點，可將PKM2鎖定在細胞質中。
MEK、ERK作為靶點
這一過程以表皮生長因子結合細胞表面的受體作為開始。
這導致了：
* MEK蛋白激活，轉而激活ERK。
* ERK將一個磷酸基團附著到PKM2的一個特異位點上。
*磷酸化作用啟動PKM2進入一系列步驟，最終導致其與importin蛋白結合，importin「名副其實」地讓PKM2通過了核膜。
研究小組證實PKM2一旦進入到細胞核，會激活對有氧酵解至關重要的兩個基因，以及另一個與PKM RNA剪切相關的基因導致生成更多的PKM2。
在一項實驗中，研究人員用幾種激酶抑制劑藥物處理了人類膠質母細胞瘤細胞系，證實只有MEK/ERK抑制劑可以阻斷EGR誘導的PKM2核易位。ERK激活是PKM2進入細胞核的必要條件。
「過去未曾在多形性膠質母細胞瘤中對MEK/ERK抑制劑進行過測試，」呂志民說。磷酸化的PKM2是一種有潛力的生物標記物，一旦這些MEK/ERK抑制劑被開發出來，可利用PKM2來鑑別哪些患者適合使用這些藥物。
MEK抑制劑阻止腫瘤生長
研究人員還發現PKM2激活了兩個糖酵解基因GLUT1和LDHA，它們是葡萄糖消耗以及將丙酮酸轉化為乳酸的所必需的，Warburg效應中的關鍵因子。在腫瘤細胞系中抑制PKM2可導致葡萄糖消耗和乳糖生成減少。
在小鼠中，耗盡PKM2阻斷了腦腫瘤生長。再表達野生型蛋白則引起了腫瘤生長。然而，表達一種喪失入核能力的PKM2突變蛋白則不能促進腫瘤形成。在人類膠質母細胞瘤細胞系中的實驗顯示了相同的效應。
當研究人員將MEK抑制劑selumetinib注入到小鼠腫瘤發現其抑制了腫瘤生長，減少了ERK磷酸化、PKM2表達以及乳酸生成。在48個人類腫瘤樣本中，研究小組證實EGFR, ERK1/2 和 PKM2活性密切相關。
PKM2過表達的原因
呂志民和同事們在發表於《分子細胞》（Molecular Cell）雜誌上的另一篇論文中揭示了膠質母細胞瘤中PKM2過表達的機制。他們發現EGF受體激活開啟了NF-KB，引發了一系列事件最終導致PKM2基因激活。
研究人員對來自55名接受標準手術治療、放療和化療患者的腫瘤樣本進行了PKM2水平測試。20名PKM2表達較低的患者中位生存期為34.5個月，相比之下具有高水平PKM2的35名患者中位生存期僅為13.6個月。
27個低級別星形細胞瘤中PKM2的表達水平是高級別膠質母細胞瘤中PKM2表達水平的一半。
「在這兩篇論文中，我們揭示了PKM2在腫瘤中過表達的機制，以及它進入細胞核的機制。入核是腫瘤形成的必要條件，發現潛在的藥物和生物標記或可有效地治療患者，」呂志民說。（來源：生物通 何嬙）
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