細菌和真菌的城邦——生物被膜

2020-09-10 細胞凝聚

引言

一個人力量有限，在殘酷的大自然中經常居無定所，風餐露宿；而一群人可以修建宏偉的城邦，打造強勁的武器抵禦外敵，甚至還會擴張領土，這種合作行為是人類能在歷史長河中存續的重要原因。

除了人，細菌和真菌這些低級的生物也有類似行為，它們修建的城邦就是生物被膜（biofilm），「被」是被子的意思，這種城邦就像微生物蓋上了被子。

生物被膜黏糊糊的，類似苔蘚，由多種物質組成（圖是以生物被膜為基礎製備的生物膠水）

上世紀七十年代，Costerton首先引入了biofilm的概念，但是當時研究更多地集中於體外和環境中細菌產生的生物被膜，隨著對生物膜認識的逐漸加深，近些年，這個概念在醫學領域的重要性開始顯現。

2014年，美國國立衛生院的一篇文章指出，生物被膜參與了60%以上的微生物感染過程，它的存在能大幅降低抗菌藥物的療效，削弱患者的免疫功能，抗感染治療因此變得舉步維艱。生活中最常見的例子就是牙齒的牙菌斑，傷口感染時也經常有生物被膜的出現。

本文將類比人類的各種活動，簡要介紹生物被膜（後文簡稱其為：生物膜）的形成原因、其對微生物的意義和防治措施。

平板培養基上的綠膿桿菌生物膜生長過程，活的紫薯味果凍

生物膜如何出現？

首先，微生物依靠細胞表面的靜電作用、範德華力和親疏水特性等可逆性地附著於物體表面，聽起來很簡單，但是就像一個人在天地間飄蕩，大自然「漱漱口」可能就把它們衝走了。

如果環境合適，一個地方就會有很多微生物嘗試定居，這些四海為家的微生物在找到「知音」後會相互交流在大自然中的生存心得，產生群體感應（querom sensing）。

比如革蘭氏陰性和陽性細菌都能產生自誘導物-2（autoinducer-2）和胞外DNA（eDNA）等物質，它們靠著這些化學信號實現通信。

紅色小球是信號分子

當這些微生物頻繁「交流」，信號物質達到一定濃度後，發現彼此真是知已難覓，它們就會放棄四海為家的生活，轉而一起建造適合集體生活的城牆，它們用來堆建城牆的磚頭就是胞外多聚物（Extracellular Polymeric Substances，EPS）。

產生EPS的方式是微生物的分泌活動，細菌和真菌們會將大分子多糖、蛋白等物質運輸到細胞外，這些大分子鏈通過纏結，靜電吸附等方式編織成一張巨大的網絡。

雖然身處EPS中的微生物會喪失一定的運動自由，但是躲避在這個網絡之內可以規避掉很多危險。另外，網絡內的水、營養物通道會為生物膜內的微生物正常生理代謝提供可能，這對應於城邦的各種輸運系統。

擴張是文明的一大特點。

等到生物膜內部細胞數量到一定程度了，膜內的酶或者外部環境等作用會導致它被破壞，裡面大量的微生物被釋放出來，「播撒」到人體內其他地方，下一個循環開始。

生物膜的保護作用

城牆（EPS）的修建即保證了生存空間，又能防止敵人直接打進城門。

EPS的負電荷能吸引帶正電荷的氨基糖苷類抗生素（比如常用的依替米星），從而使其難以深入生物膜內攻擊細胞，這可能是生物膜阻礙抗生素擴散的機理之一，這個原理和口罩的部分過濾機理一樣。

藍小球是水溶液環境下帶正電的藥物，紅小球和黑色網絡代指EPS

如果沒有守城將士，面對狡猾的敵人時（大部分敵人都很狡猾），修得再高的城牆也是不堪一擊，微生物的生存環境十分「惡劣」，要不斷面臨人體免疫系統的殘酷攻擊和醫生護士們的「毒手」。

它們很聰明，除了憨厚地修建大分子城牆，還會使用各色各樣的「生化武器」抵禦外來進攻。

抗菌藥物經常需要被細胞吞入才能起效，2001年的一項研究發現：綠膿桿菌和白色念珠菌生物膜中外排泵基因高於浮遊的同類微生物，由此可見，生物膜的形成加強了對藥物外排泵的合成，從而提高耐藥性。

這種生化武器還有很多，比如藥物的水解酶和上文曾經提到的eDNA，除此以外，聰明的微生物還可以通過「集體配合」這種極具智慧生物特色的方法抵禦外敵，比如微生物的「休眠」現象：

很多抗菌藥物是只在微生物特定生長階段產生阻礙，尤其是處於生長期的。

在生物膜內的不同位置，微生物生長情況並不是完全一樣的，由於營養物質給養不上，部分微生物長期處於飢餓狀態，幾乎停止生長繁殖，塞翁失馬焉知非福，它們對抗菌藥物也不敏感，生存機率比活躍的菌大得多。

它們就像在地底休眠的超級士兵。等抗菌藥停了，雖然活躍的微生物死掉，但是活下來的這一點點「秘密武器」甦醒，利用死亡的同類遺留下的營養物質，迅速生長繁殖，重新修繕城牆，和人類頑固地抵抗到底，很多慢性傷口久治不愈就有這個原因。

這樣可歌可泣的史詩每天可能都在你我體內上演。可惜即便再感人，作為人類，我們肯定不想讓它們這麼繁殖下去，誰想讓自己被感染呢？

可能有些人類已經被細菌和真菌感染，並控制了大腦，成為了人類的間諜

如何防治生物膜

根本性的措施是不接觸微生物，可惜這個基本無法實現。

只要是個大活人就得呼吸，空氣中的細菌真菌各種菌要多少有多少，周末去爬山呼吸的「新鮮空氣」裡真菌含量能達到10000 CFU/立方米，是其他地方的數倍，美國疾病控制中心調查認為， 空氣中游離菌數超過500 CFU/立方米時， 就會有發生感染的危險。

見參考文獻4

真正的大自然就是如此「自然」，自然到想讓你我早日入土為安。所以說，想不接觸微生物基本不可能。

如果不幸感染了（傷口有腐肉的大部分情況下都有生物膜的形成），臨床的辦法或者實驗室階段的研究也有很多：

除了使用基本的抗生素以外，還可以採用類似光敏化抗癌的套路來殺菌，或者利用多糖解聚酶等分解掉EPS，把裡面的微生物暴露出來方便免疫系統殺菌。或者用超聲波或者強力水流（比如洗牙）等方式直接打碎生物膜。

見參考文獻2

有句話說的好，只有魔法才能打敗魔法，治理農田的害蟲可以通過播撒益蟲幼苗的方式來進行，我們同樣可以利用噬菌體這種微生物殺手去絞殺生物膜內狡猾的敵人。

噬菌體侵染細菌

但是，無論如何，健康的生活習慣在某種程度上才算是接近治本的方法，大自然饋贈給我們的免疫系統是真正的魔法，只有這個魔法才能防治生物膜。

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參考資料和擴展閱讀

[1] 臨床檢驗雜誌, 2017, 4, 241-245.

[2] Nature Reviews Microbiology, 2017, 15(12), 740-755.

[3] 中國動物傳染病學報, 2018, 3, 89-94.

[4] 吉首大學學報（社會科學版）, 2015, 4, 406-408.

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[6] Int J Med Microbiol, 2002, 292(2):107-113.

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