撰文 | 王功新 甘 蔚
- 核心提要 -
1. 《柳葉刀》迅速撤稿一個針對全球多個國家的96000多位新冠疾病（COVID-19）入院患者使用羥氯喹或氯喹治療效果的分析研究，原因為數據提供方不能提供完整數據，接受第三方審查。
2. 有評論表示：論文從發表到撤稿僅13天，為何會發生這樣的事情？誰應該為這一事件負責？
3. 有體外實驗研究表明，羥氯喹或氯喹與阿奇黴素高劑量聯合用藥時，致心律失常效果顯著，主要是由於其對離子通道、傳導速度、節律、動作電位時程、鈣瞬變時程的綜合作用。
4. 《柳葉刀》撤稿，還有相關的臨床試驗在進行，還有患者要救治。羥氯喹或氯喹治療新冠疾病的效果到底幾何，還需嚴謹的驗證。
剛剛，因數據真實性遭到質疑後，提供數據的公司無法接受第三方對數據進行獨立審查，一項關於分析氯喹或羥氯喹治療新冠疾病效果、涉及近十萬人的研究撤稿。
「Surgisphere公司（編者按：數據提供方）不會將完整的數據集、客戶合同和完整的國際標準化組織審計報告轉移至第三方伺服器進行分析，因為這將違反客戶協議和保密要求。因此，我們的審查人員無法私自進行獨立審查而不得不退出同行審查過程。基於此，我們不能保證原始數據來源的準確性，特此撤回論文，並深表歉意。」
6月4日晚，論文的三位作者在《柳葉刀》發布的撤稿聲明中寫道。
同時，《柳葉刀》雜誌社發布的撤稿通知中提到：「《柳葉刀》雜誌一向看重科學數據完整性，目前關於 Surgisphere 公司尚有許多懸而未決的問題，其中涉及這項研究的數據。根據出版倫理委員會 （COPE） 和國際醫學期刊編輯委員會 （ICMJE） 的指導方針，迫切需要對 Surgisphere 的研究合作進行機構審查。」
至此，這篇論文從發表引發巨大效應到遭炮轟，再到最後的撤稿，僅僅13天。然而，羥氯喹或氯喹治療新冠疾病到底有用還是沒用？這兩種藥物又是如何走進人們視野的呢？
近10萬新冠疾病患者的治療分析研究遭撤稿
5月22日，來自美國哈佛醫學院、猶他大學、Surgisphere 公司和瑞士蘇黎世大學的四位研究者在《柳葉刀》上發表論文稱 ，針對全球多個國家的96000多位新冠疾病 （COVID-19） 入院患者的治療分析發現，使用含有羥氯喹或氯喹 （同時使用或未使用大環內酯，大環內脂是抗生素的一種，其中阿奇黴素最為常用） 的治療方案無益處，還會增加室性心律失常和院內死亡的危險。
鑑於這項數據，世衛組織 （WHO） 總幹事譚德塞於5月25日宣布新冠疾病臨床試驗項目之一 「團結試驗」 （Solidarity Trial） 暫停使用羥氯喹，並將羥氯喹安全性數據交由安全性數據監控委員會評估。
這篇論文分析的病人規模龐大，看似對羥氯喹和氯喹治療新冠疾病做出了蓋棺定論，卻很快遭到全球上百名科學家的質疑，因為心律失常這一副作用在以往的報告中非常罕見。
5月28日，一封有200餘名科學家籤名的公開信在《柳葉刀》發表，懷疑該研究的統計分析和數據完整性，並要求研究者公開原始數據以及論文的同行評審意見 。
5月29日，研究者對文章部分數據進行了修正，但表示研究結論保持不變。6月2日，《柳葉刀》編輯部也對該文章發表了嚴肅關注聲明，表示儘管作者已經委託對數據的來源和有效性進行了獨立審查，但是這個嚴肅的科學問題已經引起了編輯部的關注，他們會持續更新後續進展 。
這些聲明並未打消一些專業人士的質疑。6月3日的《科學》雜誌報導稱 ，該文章的數據來自於一個名不見經傳的、位於芝加哥的Surgisphere 公司，他們為研究者提供的有關新冠疾病患者的詳細診療數據，包括令人震驚的人口統計學和藥物處方劑量等細節，令人難以置信。
6月4日晚，因 Surgisphere 公司無法提供完整的數據並供第三方審查分析，該論文在《柳葉刀》撤稿。
在《柳葉刀》撤稿聲明的推特下，有評論質疑道：這種事情怎麼可能發生？為何如此「重磅」結論的論文，在發表之前沒有做更嚴格的審查？為什麼從發表的第一天開始，許多科學家已經聞到了某種大騙局的味道？
鑑於《新英格蘭醫學雜誌》在5月1日發表的一篇論文涉及利用Surgisphere的數據和新冠病毒疾病的研究，4月初發表的預印本論文也使用了Surgisphere 公司提供的數據。有評論對其他試驗的可靠性表示懷疑：有多少類似的研究數據可靠性存疑，卻還沒有被發現？誰應該為這樣的誤導研究負責？
可以說，這一撤稿風波，再加上新冠疫情期間魚龍混雜的研究，已經傷害到了科學家的公信力。
老藥新用的 「典範」？
目前，全球新冠疾病累計確診人數超過628萬，導致超37萬人死亡。人們急切盼望治療新冠疾病的有效藥物。
然而，特效藥物的研發多耗時幾年甚至十幾年，使得眼下抗擊病毒的醫治方案有諸多無奈。因此，從已知安全的老藥中篩選出對抗新冠病毒疾病的藥物，成為了一種不錯的策略。
2020年2月4日，一篇發表在《 Cell Research 》雜誌的文章提到，瑞德西韋和氯喹在體外表現出很好的抑制新冠病毒效果，瑞德西韋的EC50=0.77 uM （半數有效濃度） ，氯喹的EC50=1.13 uM 。氯喹雖然從該指標看略弱於瑞德西韋，但由於是使用數十年的老藥，相比之下其優勢仍然明顯。
隨後作為氯喹衍生物的羥氯喹也被人們關注。2020年3月20日，法國科學家Didier Raoult發表文章，提出羥氯喹、阿奇黴素聯合用藥對COVID-19 的治療有效。該開放臨床試驗共包括20例患者，文章指出，羥氯喹的使用對病毒載量下降或消失有關，阿奇黴素的聯合用藥會增強治療效果 。
雖然樣本小，且非隨機雙盲試驗，這一結果仍掀起追捧究羥氯喹的一波浪潮。美國總統川普等政客極力鼓吹羥氯喹的抗新冠病毒效果，並且川普自曝每天服用一片羥氯喹，引起強烈反應。
儘管並沒有系統的證明羥氯喹和氯喹有效的臨床證據，但如果有這樣的老藥可以表現出不錯的抗新冠病毒潛力，無疑是巨大的誘惑。3月28日，美國FDA仍然緊急授權，允許氯喹和羥氯喹用於新冠肺炎的治療 。
多項數據稱羥氯喹或氯喹有心臟毒性
在《柳葉刀》這篇已被撤回的論文之前，有臨床試驗提示服用高劑量的氯喹、羥氯喹存在臨床致心律失常風險。
據報導，在巴西參與羥氯喹治療新冠的隨機雙盲試驗的受試者共有81例，其中大約一半患者每天服用劑450mg，每日兩次，連續服用5天，而其他患者則每天服用600mg的劑量，每日分兩次服用 （高劑量組） 。在試驗的第三天內，高劑量組部分患者出現了嚴重心律不齊的現象，甚至有11人死亡，研究者不得不儘快終止該項試驗。
此外，還有研究提及羥氯喹或氯喹聯合或不聯合阿奇黴素可能會導致心臟安全問題，其中包括來自6個國家95萬多名患者進行的羥氯喹使用分析 。
其結果顯示，在目前用於類風溼關節炎等疾病的劑量下，短期使用羥氯喹是安全的；當聯合給予阿奇黴素時，會導致QT間期（心跳速度快慢的一個指標，可通過心電圖檢測出來）延長，嚴重時會引起尖端扭轉型心動過速，進而導致猝死，提示需謹慎聯合用藥。
目前的報導顯示，新冠病毒導致嚴重的急性呼吸系統症候群，可能會影響到心肌並引發心肌炎。個別屍檢病例提示心肌被間質單核炎症細胞浸潤，說明心臟組織受到感染。同時，新冠病毒感染後心肌收縮功能下降的嚴重心肌炎病例也有報導。心臟生物標誌物的研究表明住院病人中心臟損傷的發生率很高。因此，對於新冠病毒感染患者的用藥需格外注意心臟毒性問題 。
來自體外實驗的心臟安全評估
如果羥氯喹聯用阿奇黴素致心律不齊，其原因是什麼？
在《柳葉刀》5月22日的研究發表前一天，河南省斯高電生理研究院聯合了來自牛津大學、劍橋大學、曼徹斯特大學、北京大學等多個心臟電生理研究實驗室發布了臨床前藥物心臟安全評價實驗，對羥氯喹與阿奇黴素聯合使用致心臟毒性的機理給出了解釋 。
CiPA （綜合性離體致心律失常風險評估） 是美國FDA等機構提出的有關臨床前藥物安全評價的新建議。由於心肌細胞的各種離子通道對維護正常規律心跳至關重要，該建議提出對藥物進行安全測評時，需要檢測多種心臟離子通道，並進行動作電位的計算機模擬重建。同時，該研究還進行了細緻的離體心臟灌流實驗分析。
最終結果表明，單獨給予治療劑量的羥氯喹或阿奇黴素並沒有嚴重的致心律失常風險，但羥氯喹風險要略高於阿奇黴素；低劑量聯合使用時，並未表現出明顯的致心律失常風險。治療高劑量聯合用藥時，其致心律失常效果顯著，這主要是由於其對離子通道、傳導速度、節律、動作電位時程、鈣瞬變時程的綜合作用，這也提示離體心臟研究在心臟安評中的重要作用。
研究者認為，羥氯喹在治療新冠疾病中表現出致心律失常作用和較高的致死率可能由於：
1. 在新冠疾病的治療中，氯喹和羥氯喹的使用劑量普遍高於類風溼關節炎、系統性紅斑狼瘡等的治療劑量；
2. 阿奇黴素的使用進一步增強了氯喹、羥氯喹的致心律失常風險；
3. 新冠病毒本身對心臟也會引起損傷，可能與氯喹、羥氯喹用藥具有疊加作用。因此，臨床試驗用藥時或需密切檢測血藥濃度，並進行心電圖監測。
世衛組織恢復羥氯喹或氯喹臨床試驗
羥氯喹和氯喹對於新冠疾病的作用到底幾何，在治療該病時究竟是否存在心臟毒性？顯然，還需要更多數據進一步驗證。
6月3日，世衛組織總幹事譚德塞在新聞發布會上表示，恢復 「大團結臨床試驗」 的羥氯喹方案，該試驗將繼續按原計劃進行。
值得一提的是，目前在英國進行的超過萬人的「RECOVERY （Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy） 」 新冠疾病臨床試驗並未受到任何先前研究數據的影響，一直在使用羥氯喹。這是目前最大型的應用羥氯喹的隨機對照臨床試驗。
在《柳葉刀》5月22日發表上述心臟毒性論文之後，「RECOVERY」 臨床試驗組委會於5月24日發布 「致所有RECOVERY調查員的信」，表明了繼續使用羥氯喹進行新冠疾病臨床試驗的態度，指出「要謹慎解釋之前論文報導的臨床發現，暫時並沒有充分證據暫停該試驗」，並且認為「RECOVERY試驗是最好最快的機會，以證明羥氯喹在新冠病毒死亡風險中的作用，獨立數據檢測委員會將會對羥氯喹的安全性進行持續檢測」。
RECOVERY臨床試驗致所有試驗研究者的信件截圖，表明 「該試驗將按照計劃繼續進行，不改變議定書，所有治療部門仍然開放登記。」 圖片來自：recoverytrial.net
目前，關於氯喹、羥氯喹是否存在心臟毒性風險仍舊不能一錘定音。對待觀察性數據結果，研究者需始終保持質疑，我們期待大型臨床隨機對照試驗的更可靠答卷。
作者簡介：甘蔚 ，英國牛津大學人群健康系 遺傳統計與流行病學研究員