蘇州醫工所腫瘤診斷靶點鑑定研究取得進展

2021-01-09 中國生物技術網

腫瘤疾病是全球主要的公共健康問題，各種癌症臨床領域亟須解決的科學問題就是早期診斷生物標誌物和潛在治療靶點的鑑定。中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所腫瘤生物標誌物實驗室長期聚焦癌症診斷新靶點的鑑定與研究。近日，該研究團隊聚焦於DNA甲基化異常調控的lncRNAs在腫瘤中的分子功能及機制，發現DMDRMR是一個m6A調控的長鏈非編碼RNA，能夠作為m6A閱讀蛋白IGF2BP3穩定靶基因及促腫瘤的協同分子，為腎透明細胞癌臨床診療的新策略和新靶點提供理論基礎。DNA甲基化修飾是表觀遺傳的重要調控方式，其複雜而精準地調控基因表達，長鏈非編碼RNA在多個水平上也能調控基因的表達，二者均參與調節腫瘤多種生物學過程。目前，在腫瘤研究中，DNA甲基化異常調控編碼基因譜已被廣泛研究，並證實其驅動腫瘤的發生與發展。然而，DNA甲基化異常調控的lncRNAs表達譜及其在腫瘤的功能還有待於進一步深入研究。因此，該研究首先基於TCGA（腫瘤基因組圖譜）資料庫中的12種類型腫瘤的Illumina人450K甲基化晶片數據，系統性構建了DNA甲基化異常調控的lncRNAs圖譜，並鑑定出一個在腫瘤中廣譜受DNA甲基化調控和高表達的lncRNA，命名為DMDRMR（DNA methylation-deregulated and RNA m6A reader-cooperating lncRNA），且其還受到c-Jun轉錄因子的轉錄。通過體外的細胞增殖與transwell實驗等實驗技術，發現DMDRMR能促進腎透明細胞癌細胞的增殖、轉移與侵襲。小鼠實驗發現，敲減DMDRMR能抑制皮下移植瘤的生長與腎透明細胞癌細胞的體內轉移。接著，結合RNA pull down、轉錄組測序及RNA結合蛋白免疫沉澱等實驗手段，發現DMDRMR與人胰島素樣生長因子2-mRNA結合蛋白3(IGF2BP3) 結合，協助IGF2BP3閱讀m6A修飾的靶基因，包括細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4以及三個細胞外基質組分分子，即FN1、COL6A1和LAMA5。進一步實驗證實DMDRMRR與IGF2BP3複合物閱讀m6A修飾的CDK4 5』UTR（非翻譯區），促進CDK4的穩定，從而加快腎透明細胞癌細胞從G1期至S期的轉化，進而加速細胞增殖，且能夠增強腎透明細胞癌細胞對CDK4/6抑制劑Palbociclib的抵抗。另一方面，DMDRMR還與IGF2BP3複合物結合於m6A修飾的FN1 第20個外顯子，上調其表達水平，促進腎透明細胞癌細胞的轉移與侵襲。該研究還通過卡方檢驗、Spearman相關性與Kaplan-Meier生存分析等統計方法對多個不同來源的臨床隊列分析發現，腎透明細胞癌患者中，DMDRMR與IGF2BP3的表達水平呈顯著上調及正相關，並且二者的共同高表達具有較差的生存預後，表明了DMDRMR/IGF2BP3軸對腎透明細胞癌的臨床治療與診斷具有潛在指導作用。相關研究成果以DMDRMR-mediated regulation of m6A-modified CDK4 by m6A reader IGF2BP3 drives ccRCC progression為題發表在Cancer Research上。

圖1腫瘤共同差異甲基化lncRNAs在基因組上的分布圖

圖2 DMDRMR表達水平（A）與DNA甲基化水平（B）判別腎透明細胞癌腫瘤與癌旁正常組織的診斷效能；（C）基於DMDRMR與IGF2BP3的表達水平，Kaplan-Meier生存分析腫瘤患者的總生存率。

圖3 DMDRMR作用模式圖

來源：中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所

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