醫師報
與20世紀90年代初的峰值相比，美國的前列腺癌死亡率已從每10萬名男性中39例降至19例，基本下降了一半。雖然所有人都認為死亡率下降是好消息，但在死亡率下降的原因卻有很大分歧。這一爭論對於前列腺特異性抗原（PSA）篩查的未來具有深遠意義。
事實上，在20世紀七八十年代初，泌尿科醫師為了治療老年男性的良性前列腺肥大而實施的經尿道前列腺切除術（TURP）越來越多，送到病理科的前列腺切除標本也增多，導致檢出的前列腺癌也增多，因此被發現的前列腺癌的發病率逐漸上升。
到1986年時，有一半前列腺癌是通過TURP檢出。在老年男性這一死亡相對常見的年齡組中，前列腺癌診斷率的提高導致了更多的死亡被歸因於前列腺癌，這一現象被稱為「黏性」診斷偏倚。（N Engl J Med.4月16日在線版）
PSA檢出前列腺癌是慢性病
美國於20世紀80年代末和90年代初廣泛開展的PSA篩查。雖然TURP檢出的前列腺癌發病率下降了50%，但前列腺癌總發病率卻在6年內（1986~1992年）翻番（圖1）。前列腺癌發病率的這一激增在美國歷史上前所未見，凸顯出了診斷操作對報告的癌症發病率的影響。
圖1.1975-2016年的美國前列腺癌發病率
因此，前列腺癌死亡率的增加很可能反映了名義上的增加，而非該疾病所致死亡的真正增加。如果上述增加在很大程度上是虛假的，那麼之後的下降也一定有一部分是虛假的，實際上反映的是TURP的總體減少，以及不再對預期壽命有限的男性進行積極的PSA篩查。
為了減輕這些影響，我們認為計算前列腺癌死亡率的下降情況時最好採用1950-1970年這一基線，計算結果下降37%。但下降37%仍然相當可觀，我們需要對其做出解釋，其中最簡單的解釋是PSA篩查。
在過去30年，對PSA篩查發現的前列腺癌的自然史有了重要了解。屍檢證明，有大量可檢出但實際未發現的前列腺癌：在死於其他原因的60歲以上男性中，一半以上有前列腺癌的病理證據。超聲引導下經直腸穿刺活檢術的出現，並結合多樣本採集使發現之前未發現的上述前列腺癌人群。通過PSA檢出前列腺癌的許多男性之後存活了15~20年，接受的治療通常很少且許多人最終死於其他原因。
因此，通過PSA檢出的大多數前列腺癌更像是慢性病，而非侵襲性惡性腫瘤。PSA篩查發現的大多是分化良好的前列腺癌；而常致人死亡的低分化前列腺癌卻很少被發現。事實上，一些分化程度最低、致死程度最高的前列腺癌患者的PSA水平正常。
PSA篩查頻率惹的禍？
迄今主要有3項關於PSA篩查的隨機試驗，其中結果最好的是ERSPC研究，而美國觀察到的37%的前列腺癌死亡率降幅超過了ERSPC研究中觀察到的降幅（圖2）。臨床醫師一般會做出相反預期：即試驗中觀察到的效應在臨床實踐中將會減小，這也就是療效和效果之間的區別。
圖2.ERSPC研究與臨床實踐相比，兩項疾病負擔指標的相對變化
此外，另外兩項隨機試驗表明，對於PSA篩查所發現的大多數前列腺癌患者而言，經過前列腺切除術或放療後，死亡風險充其量有微小降低（無統計學意義），且上述風險降低需要10年以上才能顯現。但前列腺癌死亡率在PSA篩查開始後不久即開始下降。這些現象該如何解釋？
觀察結果分別來自ERSPC研究和引入PSA篩查後的美國一般人群。美國人群的死亡率變化是相對於1950-1970年的基線進行計算，轉移性前列腺癌的發病率變化是相對於20世紀80年代末的基線進行計算。
PSA篩查的引入與轉移性前列腺癌發病率的顯著下降相關，從每10萬男性中約28例下降至約11例。但臨床實踐中的降幅為何超過試驗中的降幅？可能的解釋是PSA篩查的頻率。在歐洲的上述試驗中，篩查頻率是每2~4年1次，而美國的篩查頻率一般是每年1次。
ERSPC研究中的另一項指標也說明了診斷過程的變化所產生的影響（圖2）：高齡男性的前列腺癌發病率下降。在≥75歲的男性中，如今的前列腺癌發病率是1975年的一半。在男性年輕時多檢出的一些前列腺癌轉化成了老年時較少的前列腺癌，這證明老年時註定會出現的一些前列腺癌事實上在之前已經檢出。
為什麼不主張篩查？
PSA篩查是醫療領域中過度診斷和過度治療的典型案例。此外，通過前列腺癌死亡率降低來評價PSA篩查可能具有誤導性。癌症特異性死亡率的降低並不能可靠地轉化為壽命的延長，延長壽命需要降低全因死亡率。
當然，壽命長短並不是唯一重要的結局；生活質量同樣重要。如果篩查有助於避免轉移性前列腺癌可能伴發的疼痛，這將改變我們的計算結果，但並無明確證據表明它通常可以做到這一點。
此外，生活質量問題還有另外一個方面。前列腺癌治療本身會導致相當多的疾病：手術和放療可導致陽痿以及腸道和膀胱問題；抗雄激素治療會導致潮熱、耐力下降和代謝症候群。接受治療和未接受治療的男性究竟誰的生活質量受到更大影響還有待討論。
總而言之，作者將繼續反對當前的PSA篩查，尤其是在這個以診療量為導向的醫療體系下。但是作者表示，他們得立場反映了一種價值判斷，即少數人顯著獲益，而更多的人則承受了不必要的活檢、手術和經濟壓力。由於沒有可以比較上述利弊的指標，因為它們風馬牛不相及。因此，目前並無可以產生單一「正確」答案的計算或決策模型。
醫生不能只關注PSA值
如果要在進行篩查的情況下達到這一目標值，需要為活檢設立更高的閾值。4 ng/ml這一傳統PSA閾值是為了提高前列腺癌檢出率。這一閾值過低，檢出了太多並無臨床意義的低級別前列腺癌。採用較高的活檢閾值不僅可以減少過度診斷，還可以減少活檢及相關危害。
對於專科醫師一定要採用更精確、更複雜的方法。泌尿科醫師不能只關注PSA值，在診斷疾病時還要關注時間。PSA值隨年齡增長；關鍵問題是增長多少，是線性增長還是指數增長。活檢閾值應同時考慮時間和年齡，因此會產生一個納入檢測中的複雜算法。例如進行更複雜的PSA檢測、根據前列腺體積進行校正以及僅對磁共振成像中的可見病變進行活檢，可進行進一步改進。
作者認為，最好能夠通過隨機試驗了解篩查策略的效果。但篩查試驗需要付出巨大努力，即對成千上萬男性進行10年或更長時間隨訪，原因是前列腺癌死亡這一主要結局的發生率極低，而試圖達到的效果又極小。
專家點評
PSA篩查任重道遠 中國應該走好自己的路
作者認同，與20世紀90年代初的峰值相比，美國前列腺癌死亡率顯著下降，PSA篩查發揮了很重要的作用，但是，主要原因是發現了假如不篩查的話註定會發生轉移性前列腺癌，而實際上卻從早期激素輔助治療中獲益的男性，次要原因是為許多局限性前列腺癌患者提供了根治療法。
考慮到2012-2016年，美國因為前列腺癌死亡的中位年齡高達80歲，提示PSA篩查並沒有真的「拯救生命」，而帶來的過度診斷和過度治療卻不容忽視。
不管是來源於PSA篩查本身，還是早期輔助激素治療，美國前列腺癌死亡率的下降是切實的，而且都是PSA篩查引發的後續結果；任何篩查手段都伴隨著或多或少的過度診斷和過度治療，但這是篩查本身的缺陷，雖然PSA篩查不完美，但是目前還沒有更好的篩查手段，更不能否認其在降低前列腺癌死亡率方面的價值。
事實上，對於PSA篩查的態度，在美國的學術界也有爭議；在2012年美國預防服務工作組作出不推薦PSA篩查的建議後，美國多地發現前列腺癌檢出率下降，伴隨著高危和轉移性前列腺癌所佔比例的增加，2018年，美國預防服務工作組建議對於55-69歲的男性，就診者與醫生應基於家族史、種族、並存症狀、就診者對於篩查與療效利弊的價值觀、以及其他醫學需要，充分溝通PSA篩查的利弊後個體化決定是否進行篩查。目前國際各大指南，對於前列腺癌的PSA篩查還是持肯定態度，只是適用方式略有不同。
不要忘了，30年前，當直腸指檢是僅有的診斷方法時,美國初診前列腺癌患者中30-35%有骨轉移, 45-50%有淋巴結侵犯，這種情況比今日的中國好不了多少；眾所周知，分期，或者有沒有轉移，是前列腺癌最重要的預後因素，轉移患者的五年生存率不超過30%，而局限性及區域性的前列腺癌五年生存率均接近100%；正是PSA篩查，使美國前列腺癌新發患者中，無論種族，均只有4%-5%的轉移性病例，這才能實現「2012-2016年，美國因為前列腺癌死亡的中位年齡高達80歲」，這不是「拯救生命」是什麼？
作者提出，「我們需要一個發病率目標值，即「勿超過」的發病率基準。目前的前列腺癌發病率與1975年基本相同，每10萬男性中約100例。我們應將這一數值作為發病率目標值。」「如果要在進行篩查的情況下達到這一目標值，我們需要為活檢設立更高的閾值」。不檢測，就沒有發生，這種選擇似曾相識，可以尊重，但不接受。
另外，我們不能忽略重要的兩點，一是，這些數據來源於美國人群，二是，他們在討論的是當下的情形，無論哪一點，都不能輕易地適用到其他國家和地區，中國應該審視，有自己的思考，有自信的實踐，而不能照單全收。
根據2018中國城市癌症數據報告，大城市男性前列腺癌發病率增速明顯，位列所有男性惡性腫瘤第六位。早在2015年，前列腺癌已經成為上海男性第四位高發腫瘤，預計到2025年，前列腺癌將成為上海男性最常見的惡性腫瘤。由於沒有篩查，中國前列腺癌初診時30%以上有轉移；根據最新的統計，中國前列腺癌患者五年生存率平均為69.2%；由於人口基數大和老齡化，我國前列腺癌的年死亡人數高達51895人，接近美國（28705）的兩倍。
中國需要更多的工作來減少前列腺癌的死亡人數，PSA篩查任重道遠，中國應該走好自己的路。
編輯：李慧
審核：裘佳
閱讀原文