Neuron:ALS中大腦運動神經元在是如何死亡的

2014年12月23日訊 /生物谷BIOON/ --最近神經科學研究人員在了解肌萎縮側索硬化症（ALS）的原因上更近了一步，帶來了治療本病新方法的新希望。相關研究已經刊登於Neuron雜誌上，這項新研究表明，ALS一個共同的基因突變會產生致命的蛋白質，可能引起大腦損害，導致ALS。

約5％的ALS患者攜帶C9orf72基因變異，其在ALS患者中含有數百個重複序列，而不存在於正常個體中。在2011年就發現了該基因，但是研究人員一直在試圖理解它的正常功能，以及其在ALS的作用，並提出了多個假設。

作者Davide Trotti博士探討了三種假說。第一個假說，即ALS患者的C9orf72突變破壞細胞基因的正常功能。當研究人員敲低基因表達使其下降，減少了C9orf72蛋白質生成量，神經元能繼續發揮正常行為，提示C9orf72基因對於神經元的健康不是必需的。

另一種假設是，該基因包含的重複序列生成的產物即RNA或蛋白質對於神經元細胞是有毒的。重複序列生成的產物RNA被摺疊成一個不尋常的形狀稱為四方結構 (G-quartet)，這可能干擾正常細胞的功能。第三個假設是，ALS患者的C9orf72基因的大量重複序列異常產生的蛋白質是有毒的對於神經元。

Trotti博士和他的同事製造出RNA G-quartets的合成版並將他們插入到健康的不包含C9orf72突變的細胞中。結果發現有更長版本四方結構的神經元比那些具有較少四方結構的神經元死亡機率增加2倍，這表明第二中假設所涉及的機制可能在經元死亡中發揮作用。（生物谷Bioon.com）

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Antisense Proline-Arginine RAN Dipeptides Linked to C9ORF72-ALS/FTD Form Toxic Nuclear Aggregates that Initiate In Vitro and In Vivo Neuronal Death

Xinmei Wen, Wenzhi Tan,et al.

Expanded GGGGCC (G4C2) nucleotide repeats within the C9ORF72 gene are the most common genetic mutation associated with both amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). Sense and antisense transcripts of these expansions are translated to form five dipeptide repeat proteins (DRPs). We employed primary cortical and motor neuron cultures, live-cell imaging, and transgenic fly models and found that the arginine-rich dipeptides, in particular Proline-Arginine (PR), are potently neurotoxic. Factors that anticipated their neurotoxicity included aggregation in nucleoli, decreased number of processing bodies, and stress granule formation, implying global translational dysregulation as path accountable for toxicity. Nuclear PR aggregates were also found in human induced motor neurons and postmortem spinal cord tissues from C9ORF72 ALS and ALS/FTD patients. Intronic G4C2 transcripts, but not loss of C9ORF72 protein, are also toxic to motor and cortical neurons. Interestingly, G4C2 transcript-mediated neurotoxicity synergizes with that of PR aggregates, suggesting convergence of mechanisms.