Neuron解析!自噬作用如何保護大腦神經元細胞免受損傷?

2020年11月13日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一篇發表在國際雜誌Neuron上題為「Neuronal autophagy regulates presynaptic neurotransmission by controlling the axonal endoplasmic reticulum」的研究報告中，來自萊布尼茨分子藥理學研究所等機構的科學家們通過研究揭示了自噬在神經元功能發揮中所扮演的關鍵角色。研究者指出，自噬似乎保護了大腦中的神經元細胞，而其背後的原因或許與此前假設的並不相同，當研究人員利用遺傳技巧關閉自噬介導的細胞廢物處理系統時（並沒有像預期那樣檢測到蛋白質沉積物），他們發現，細胞中內質網的水平升高了，而內質網是一種由膜囊組成的系統，除了其他功能外，其還充當了鈣質的儲存器，這就會導致神經遞質釋放的升高，最終引發致命性的神經元過度興奮。

自噬在健康細胞的功能維持過程中扮演著關鍵角色，其中一個典型例子就是通過所謂的自噬體來降解並回收損傷的蛋白質分子或整個細胞器，比如缺陷的線粒體等；這種清理機制對於大腦中的神經元尤其重要，自噬能夠幫助清理蛋白質沉積物，比如在神經變性疾病發生過程中出現的蛋白質等，自噬的神經保護效應如今也已經被科學家們利用模式生物進行研究證實了。然而，這種保護性效應的原因或許與研究人員此前假設的並不相同，通過調查自噬在年輕健康小鼠中樞神經系統中所扮演的關鍵角色，研究人員如今取得了新的研究發現。

圖片來源：Dmytro Puchkov, Marijn Kuijpers

文章中，他們利用遺傳技巧首先關閉了必要的自噬基因，隨後利用蛋白質組學技術分析了神經元中蛋白質的水平，而此前假設主要由自噬過程降解的蛋白質或許根本就沒有在神經元中富集，如果其降解是通過自噬過程發生的，這或許就是可以預料的。文章中，研究人員並未發現預期的自噬底物，而是在神經元軸突中發現了異常高水平的內質網，這些膜囊和小管的功能之一就是為鈣質提供大量的細胞內儲存，細胞中鈣質的調節對中樞神經系統的興奮性傳輸至關重要，當神經元彼此間相互交流時，鈣離子通道就會在突觸處打開，從而導致鈣質從外湧入突觸，同時還會導致突觸小泡釋放神經遞質，這樣鈣質就會被泵出神經元或者進入到內質網內，當然也可以根據需要進行釋放。

當自噬功能被關閉時，內質網中鈣質的儲存就會被破壞，研究者發現，內質網的鈣質緩衝功能或許不會再正常發揮作用，從而就會導致軸突和突觸中的鈣質水平升高，反過來又會增強興奮性地址穀氨酸的釋放，並導致永久性的神經元興奮過度。研究者Marijn Kuijpers說道，直到現在研究人員都認為，自噬水平的減少意味著會釋放更少的神經遞質分子，而如今我們已經證明了完全相反的情況，這或許是神經遞質釋放過多（而不是過少）導致的，因此神經元的可塑性會變差，研究人員推測其最終會因興奮過度而發生死亡。

由於本文研究是利用年輕動物的健康神經元進行的，所以不排除在病理學條件下自噬會產生其它額外的功能，比如阿爾茲海默病等，也就是說，本文研究對於科學家們從根本上理解自噬的生理學意義具有非常重要的作用。綜合來講，本文研究發現有望幫助科學家們理解自噬作用在中樞神經系統中或許扮演著關鍵角色，相關研究結果也能幫助解釋為何隨著自噬功能在衰老過程中不斷下降，機體的學習會變得更加困難。

如今研究人員尚未解決到底是哪些調節性機制誘發了神經元細胞中的自噬過程，儘管營養物質的可用性對機體的其它細胞有著調節性的效應，比如禁食被證明能刺激細胞的廢物處理過程，但迄今為止研究人員尚未闡明中樞神經系統中自噬的觸發機制；最後研究者Haucke說道，如果我們知道是什麼能在神經元細胞中產生過多或過少的自噬作用，未來我們或許會在患者疾病進展的某個階段進行主動幹預，後期我們還會繼續通過更為深入的研究來理解相關的問題，而本文研究或許為後期科學家們進一步研究提供了一個很好的起點。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

【1】Marijn Kuijpers，Gaga Kochlamazashvili，Alexander Stumpf， et al. Neuronal Autophagy Regulates Presynaptic Neurotransmission by Controlling the Axonal Endoplasmic Reticulum， Neuron (2020) doi：10.1016/j.neuron.2020.10.005

【2】Surprising insights into the role of autophagy in neuron

by Forschungsverbund Berlin e.V. (FVB)