單萜吲哚生物鹼（Monoterpene Indole Alkaloids，MIAs）具有結構多樣、生物活性豐富、成藥率高等特點，是天然藥物化學研究的熱點。迄今已報導MIAs約3000個，其中應用於臨床藥物有數十個，如長春鹼類、喜樹鹼類、奎寧鹼類、士的寧鹼類、玫瑰樹鹼類等。中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室，雲南特色植物資源的利用與開發團隊研究員蔡祥海研究組一直致力於雲南特色植物資源中MIAs結構的挖掘和新生物功能的探索。近年來，研究組陸續發現多個新穎骨架的MIAs（Organic Letters, 2019, 21, 4554；Organic Letters, 2019, 21, 5938）和具有抗腫瘤活性的二聚MIAs（Journal of Natural Products, 2017, 80, 790；Phytochemistry, 2018, 152, 125），還發現了具有潛在抑制黃嘌呤氧化酶活性MIAs（Phytochemistry, 2019, 166, 50）。近期，蔡祥海課題組在MIAs結構骨架的挖掘以及非細胞毒類的MIAs在神經系統生物功能研究中取得進展。
課題組成員博士研究生吳靜在山橙屬雲南山橙（Melodinus yunnanensis）果實的研究中發現了一類單萜喹啉型新骨架生物鹼Meloyunnanines A、B和C（圖1，Hot off the Press. Natural Product Reports, 2020, 22），與雲南山橙果實中的主成分scandine相比，新骨架分子在C2與C19之間形成新的碳碳鍵，構成籠狀的六環體系，其絕對構型通過核磁共振、X-單晶衍射和圓二色光譜等方法予以確定。生源上可由tabersonine經兩條不同路徑的氧化重排而分別形成此類新化合物和scandine型生物鹼。此外，通過體外小鼠原代培養皮層神經元的神經營養活性篩選試驗，發現化合物scandine N4-oxide在10 μM濃度下較好地促進神經突出生長，表明其具有潛在的神經保護活性。相關研究成果以Cage-Monoterpenoid Quinoline Alkaloids with Neurite Growth Promoting Effects from the Fruits of Melodinus yunnanensis為題，發表在Organic Letters上.
小膠質細胞為中樞神經系統的免疫細胞，能持續調節中樞神經系統的穩態。正常狀態下，小膠質細胞具有參與信號傳遞，突觸修復以及免疫監督的作用。當受到刺激後（中樞神經發生慢性炎症時），該細胞被大量激活。小膠質細胞一方面釋放炎症介質和一些過氧化物的神經毒性物質，導致神經壞死；另一方面，通過免疫吞噬清除神經細胞殘骸利於其再生，同時分泌各自細胞因子促進損傷的神經元修復。因此，小膠質細胞活化對中樞神經起到損傷和修復的雙重作用，與阿爾茲海默症（AD）、腦梗死及神經痛等慢性疾病密切相關。故有效地抑制過激活化的小膠質細胞在神經炎症反應中是重要指標，也是先導化合物發現的重要靶標。
近期，課題組成員博士鬱陽從藥用狗牙花（Tabernaemontana bovina）葉中獲得12個同一類型的二聚MIAs分子（圖2），該類分子是由白堅木鹼及其衍生物通過C-3和C-14′單鍵連接而成。為挖掘研究這類分子的生物功能，課題組與上海科技大學博士趙思合作，進行了體外LPS誘導的小膠質BV2細胞活化的抑制活性篩選實驗，發現該類分子中tabernaemontines G具有抑制BV2細胞活化活性，進一步研究表明，tabernaemontines G分子通過阻斷P-38信號激活通路抑制BV2細胞活化。研究發現，MIAs具有抑制神經性炎症方面的生物功能，是天然藥物化學界少有的表達該類活性的分子。相關研究成果以An Aspidosperma-type Alkaloid Dimer from Tabernaemontana bovina As a candidate for the Inhibition of Microglial Activation為題，發表在Organic Chemistry Frontiers上。
自然界中對映異構體是普遍存在的，尤其是在萜類化合物中。然而，MIAs其生源前體色氨和裂環馬錢子苷為固定的構型，為通過該生源途徑來確定MIAs骨架構型提供了重要參考。已有研究也發現個別生物鹼存在對映異構體的現象，如(±) - voaphylline , (±) - eburnamine, and (±) -cleavamine (±) - coronaridine和 (±) - vincadifformine，但上述MIAs對映異構體均在不同植物乃至不同屬種發現，是否存在共存的MIAs是該類生物鹼中重要的科學問題之一。博士鬱陽從藥用狗牙花莖中同時發現兩對對映異構體（圖3），進一步生源推測認為該類對映體可能是由secodine前體通過一系列氧化斷裂形成了關鍵的亞胺鹽中間體，通過親核反應，繼而形成了具有多個手性中心和多元環駢合的骨架。這種多手性中心的複雜生物鹼的對映異構體在自然界較為罕見，非等比例對映異構體的發現實屬不易（圖3），對後續探索「純」MIAs分子具有重要意義。相關研究成果以Discovery of Natural Co-occurring Enantiomers of Monoterpenoid Indole Alkaloids為題，發表在Chinese Journal of Chemistry上。
後期課題組將在MIAs的結構骨架及非細胞毒類的MIAs在神經系統生物功能方面進行探索，以期為該類生物鹼能在成藥性方面奠定基礎。研究工作得到國家自然科學基金項目和雲南省應用基礎研究重點項目的資助。
圖1：Meloyunnanines A-C的結構以及可能的生源途徑
圖2：白堅木鹼二聚MIAs及其抑制LPS誘導的小膠質BV2細胞活化活性
圖3：兩對對映體MIAs