《聖經》上大衛的故事吸引了米開朗琪羅，他決定創作大衛的雕像。他一反宗教上的傳統，把大衛雕刻成一個全身肌肉健壯的青年，有著一雙炯炯有神的眼睛和克敵制勝的決心。
創作這座雕像，米開朗琪羅花了整整三年的時間。《大衛》雕像上完美的藝術表現力，使米開朗琪羅獲得了極大榮譽。在作品完成的第二年春天，佛羅倫斯的大藝術家委員會決定把它豎立在一座宮殿的前面，作為保衛這座美麗城市的英雄象徵。藝術上的成功，更加激發了米開朗琪羅的創作熱情。接著，他以前所未有的毅力和氣魄，歷時四年，在羅馬西斯廷教堂高高的天花板上，獨立完成了巨幅天頂畫《創世紀》。
1516年，他以滿腔的愛國熱情，創作出雕像《摩西》，藉以反抗西班牙軍隊對義大利的佔領。幾年後，西班牙與羅馬教皇相勾結，向佛羅倫斯共和國發動了瘋狂的進攻。在保衛佛羅倫斯的戰役中，米開朗琪羅負責城市的保衛工作，管理和加固城防工事。結果，佛羅倫斯戰敗，米開朗琪羅受到種種屈辱，甚至被統治者派去雕刻墳基。後來，他逃亡到國外。待米開朗琪羅回國時，羅馬教皇強迫他走進西斯廷教堂，要他就在天頂畫《創世紀》下，再製作一幅大型壁畫。
米開朗琪羅被逼無奈，只好天天畫。整整畫了七年，畫出了一幅高10米寬9米，有二百多個人物的氣勢雄渾的壁畫。這就是著名的《最後的審判》。畫完成後，他揮手走出了教堂。教皇信步走到這幅巨畫面前一看，氣得勃然大怒，立刻派人把米開朗琪羅抓了回來。教皇對米開朗琪說：「你現在就要將這幅畫給我全部塗掉。」「不行！」米開朗琪羅不予理睬。「要不，你對這幅作重大的修改。」「這是為什麼？」「因為你褻瀆了神明！」教皇為什麼發火呢？
因為米開朗琪羅故意在畫中將耶穌表現得非常狂暴，他的母親瑪利亞神情麻木，似乎鐵石心腸。畫中的所有人物都是全身赤裸，一絲不掛。很明顯，米開朗琪羅將教會奉若神明的耶穌和聖母化作全身一絲不掛的兇煞惡神，意在影射教皇和他那幫為非作歹的教士。他作這幅畫之前，已有思想準備：可能坐牢或者被驅逐出境。教皇見米開朗琪羅骨頭太硬，只好硬著頭皮另找一個畫家來改畫。那位畫家花了近一年時間，オ給眾神「穿」上遮羞布。硬漢米開朗琪羅活到了89歲。
這位傑出的藝術大師生前參與設計的聖彼得大教堂和加必多利廣場的建築群，在他逝世後拔地而起。米開朗琪羅的精湛作品標誌著文藝復興時期西方藝術達到的高峰，對後世具有深遠的影響。