大千世界無奇不有，就在前幾天，英國醫生發表在British Journal of Haematology上的一篇文章指出，一位惡性淋巴瘤患者感染新冠病毒後，腫瘤居然幾乎消失了！這位患者是一名61歲的男性，患有嚴重腎病、需要長期做透析治療維持生命；前不久他又因為淋巴結腫大和體重減輕住院接受治療，發現同時患有晚期霍奇金淋巴瘤，PET/CT檢測顯示他的身體各處都有活躍的癌細胞（下圖左邊的圖像中的黑色區域就代表被腫瘤細胞侵佔）。
感染新冠病毒前後腫瘤病灶變化
（圖片來源於參考資料1）
雪上加霜的是，確診不久他又因為呼吸困難再次住院，這次他被診斷出患上了新冠肺炎。在醫院住院11天後，他的症狀得到緩解，出院在家中休養。這期間他沒有用過任何免疫化療和皮質類固醇治療。
神奇的是，四個月之後，PET/CT複查發現他體內的腫瘤大部分都消失了（見上圖右邊的圖像，黑色區域消失），與腫瘤相關的生物標誌物水平也下降了90%以上。究竟是何原因？目前研究人員對這種現象並沒有明確的結論，比較主流的猜想是，新冠病毒感染意外激活了患者體內的抗腫瘤免疫反應，不僅幹掉了病毒，還順便消滅了癌細胞。
其實，這種現象並非孤例，歷史上也出現過其它癌症患者在感染病毒後腫瘤消失的例子。因此，研究者們也根據這個現象開發了一種治療腫瘤的新療法——溶瘤病毒。今天我們就來了解一下。
"借毒殺癌"的免疫療法
溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一類能選擇性感染和殺傷腫瘤細胞的病毒，具有特異性複製能力，並能激發機體產生抗腫瘤免疫反應。溶瘤病毒治療是指在被感染的癌細胞內，利用病毒自我複製來破壞宿主細胞，利用病毒原有的直接殺傷細胞的功效達到治療的目的。
病毒通過劫持腫瘤細胞的蛋白合成工廠，阻止細胞生產宿主產物，促進細胞生產病毒產物，這也可能是病毒毒性的本質; 而被感染的宿主細胞會裂解，釋放出許多具有感染其他細胞能力的子病毒，從而對最初的感染具有放大和傳播作用。但是溶瘤病毒不會在正常細胞內複製，因此正常細胞不會被傷害。
溶瘤病毒特異性殺死腫瘤細胞（圖片來源：wikipedia）
世界上最早出現溶瘤病毒的報導，是由於當時發現一名子宮頸癌患者在感染狂犬病病毒後，腫瘤隨之消退。近年來，科學家們針對溶瘤病毒的研究取得了重大進展。作為一種新興抗腫瘤治療藥物，溶瘤病毒具有對腫瘤細胞殺傷效率高，靶向性好，安全性高，副作用小和成本低廉等優勢。由於溶瘤病毒在感染殺死癌細胞的同時還能夠促進激活患者體內抗腫瘤特異性免疫反應，因此溶瘤病毒療法已被歸類為腫瘤免疫療法的重要分支。
在溶瘤病毒療法中，溶瘤病毒發揮著核心作用。至今用於溶瘤治療的病毒高達數十種，包括Ⅰ型單純皰疹病毒(herpes simplex virus type 1, HSV-1)、腺病毒、呼腸孤病毒、新城疫病毒、脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、麻疹病毒、人類免疫缺陷病毒、腮腺炎病毒、牛痘病毒、水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis virus, VSV) 和流感病毒等。
不同病毒進入癌症細胞的方式（圖片來源於參考資料2）
溶瘤病毒療法的現狀
公開資料顯示，全球已有至少三款溶瘤病毒療法獲批上市，分別為拉脫維亞Latima公司研發的Rigvir、上海三維生物公司的安柯瑞、安進(Amgen)公司的Imlygic。
其中，Imlygic是一種經過基因修飾的1型單純皰疹病毒，它可以在腫瘤細胞內複製並表達免疫激活蛋白粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。2015年10，Imlygic在美國獲批用於局部治療術後復發的晚期黑色素瘤，成為了首 款獲得FDA批准上市的溶瘤病毒療法。
安柯瑞是目前唯一在中國市場上市的溶瘤病毒藥物，主要適應證為不可手術治療的肝癌、癌症終末期腹水與胸腔積液，但由於瘤內注射給藥方式的限制，市場規模較小。
Rigvir是由拉脫維亞Latima公司研發的一種遺傳修飾的ECHO-7腸道病毒，於2004年在拉脫維亞獲批用於治療黑色素瘤。目前該藥已在波蘭和亞美尼亞等多個國家獲批。過去十幾年的臨床案例證明，Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率，並對胃腸道腫瘤、胰腺癌、膽管癌和惡性肉瘤等多種實體腫瘤有明顯療效。
2019年11月第二屆進博會期間，貴州生諾醫藥與Latima公司籤訂了合作開發協議，獲得了Rigvir在大中華地區的獨家權益。
放眼國際，溶瘤病毒療法受到了全球性醫藥企業的追捧。根據公開資料，百時美施貴寶（BMS）、強生（Johnson & Johnson）、默沙東（MSD）、艾伯維(AbbVie)、武田（Takeda）等均已通過收購或合作的方式，參與溶瘤病毒療法的開發。
目前在研的溶瘤病毒 藥物（圖片來源：OvirusTdb）
由上圖可以看出，在全球布局上，腺病毒的研發依舊處於統治地位，單純孢疹病毒和牛孢疹病毒也勢頭正猛，其他種類的病毒也正在布局。
中國企業加入研發大軍
很多中國公司也加入溶瘤病毒療法的研發，包括三維生物、天達康基因、達博生物、康弘生物、亦諾微醫藥、濱會生物、中生復諾健生物、樂普生物等等。三維生物除了前述已經獲批上市的溶瘤病毒療法安柯瑞外，還在此基礎上開發了H102(腫瘤靶向性重組腺病毒注射液)和H103（溶瘤性重組腺病毒注射液）。
溶瘤病毒的臨床應用
溶瘤病毒單一的治療手段療效有限，將溶瘤病毒與其他治療手段聯合應用於腫瘤治療是非常有必要的。
溶瘤病毒聯合靶向藥物
目前被報導的協同增強溶瘤病毒治療的靶向藥物主要有三類：表觀遺傳學藥物、靶向 PI3K/Akt/m TOR信號通路的抑制劑和受體酪氨酸激酶抑制劑。
其中Akt 抑制劑 Tricibine能夠協同溶瘤病毒MG18L 誘導膠質瘤細胞發生凋亡，兩者聯合治療小鼠神經膠質瘤的療效明顯優於單藥治療。雷帕黴素是 mTOR 信號通路的抑制劑，可協同腺病毒和HSV-1 殺傷不易感的腫瘤細胞。
溶瘤病毒聯合化療藥物
溶瘤病毒治療與化療聯合應用，能增強腫瘤細胞抗原性或對免疫細胞的易感性、抑制具有負調控的 Treg 細胞和髓樣來源的抑制細胞( MDSC)。
據報導，環磷醯胺能通過明顯抑制機體先天性免疫應答和中和抗體產生來增強 HSV-1 型溶瘤病毒在腫瘤中的複製和擴散，繼而擴大溶瘤病毒的複製殺傷效果。吉西他濱能夠協同增強包括腺病毒、呼腸孤病毒和牛痘病毒在內的多種溶瘤病毒的抗腫瘤活性。
溶瘤病毒聯合免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點抑制劑完全依賴於腫瘤患者瘤內浸潤性T 淋巴細胞的數量。而溶瘤病毒對腫瘤細胞的感染能夠誘導大量的免疫細胞浸潤腫瘤，二者聯合具有很好的互補性。
美國安進公司T-VEC 溶瘤病毒和施貴寶公司的CTLA-4 抗體聯合治療晚期惡性黑色素瘤患者的Ⅰ期臨床試驗結果表明，聯合治療能大大提高腫瘤治療客觀應答率( 聯合治療 58% vs 單藥治療26.4%)。
此外，溶瘤病毒還可以與其他免疫檢查點抑制劑如PD-1、TIM-3 (T細胞免疫球蛋白黏蛋白3) 聯用，進一步擴大單藥治療的效果。
溶瘤病毒種類多、調控手段多樣，可以作為載體表達不同功能的外源基因，在腫瘤治療領域能更好的發揮作用。同時，溶瘤病毒聯合療法在腫瘤治療方面有更好的治療效果。溶瘤病毒，如他山之石，未來的腫瘤治療領域臨床應用前景可觀。
參考資料:
1.Challenor and Tucker (2021). SARS‐CoV‐2‐induced remission of Hodgkin lymphoma. BJ Haem, https://doi.org/10.1111/bjh.17116.；
2.https://www.nature.com/articles/nrd4663；
4.潘海嬌等，溶瘤病毒與腫瘤治療，生命科學，2016.