組蛋白高度乙醯化可打亂核心基因調控結構

2021-01-12 科學網

組蛋白高度乙醯化可打亂核心基因調控結構

作者：

小柯機器人

發布時間：2019/12/2 13:48:31

美國國立衛生研究院Javed Khan、Berkley E. Gryder等研究人員合作發現，組蛋白高度乙醯化能夠打亂橫紋肌肉瘤中的核心基因調控結構。該研究成果發表於2019年11月29日出版的《自然—遺傳》雜誌。

研究人員定義了橫紋肌肉瘤的核心調節迴路，並確定了關鍵的核心調節轉錄因子（CR TF）依賴性。這些CR TF可以構建具有最高組蛋白乙醯化水平的超級增強子（SE），但自相矛盾的是，相同的SE也包含最多量的組蛋白去乙醯化酶。

研究人員發現高度乙醯化選擇性地終止CR TF轉錄。為了研究這種表型的體系結構決定因素，研究人員使用體系結構（AQuA）HiChIP的絕對定量，揭示了天然SE接觸的侵蝕以及涉及組蛋白乙醯化接觸的異常擴散。高度乙醯化作用可從核心調控遺傳元件中去除RNA聚合酶II（RNA Pol II），並去除RNA Pol II相分離，但不會去除BRD4相分離。

這項研究確定了平衡組蛋白修飾狀態從而維持SE結構與CR TF轉錄的SE特異性需求。

據介紹，CR TF參與協調SE的位置，從而激活指定細胞的基因網絡的轉錄，並且在促進癌症中至關重要。

附：英文原文

Title: Histone hyperacetylation disrupts core gene regulatory architecture in rhabdomyosarcoma

Author: Berkley E. Gryder, Silvia Pomella, Carly Sayers, Xiaoli S. Wu, Young Song, Anna M. Chiarella, Sukriti Bagchi, Hsien-Chao Chou, Ranu S. Sinniah, Ashley Walton, Xinyu Wen, Rossella Rota, Nathaniel A. Hathaway, Keji Zhao, Jiji Chen, Christopher R. Vakoc, Jack F. Shern, Benjamin Z. Stanton, Javed Khan

Issue&Volume: 2019-11-29

Abstract: Core regulatory transcription factors (CR TFs) orchestrate the placement of super-enhancers (SEs) to activate transcription of cell-identity specifying gene networks, and are critical in promoting cancer. Here, we define the core regulatory circuitry of rhabdomyosarcoma and identify critical CR TF dependencies. These CR TFs build SEs that have the highest levels of histone acetylation, yet paradoxically the same SEs also harbor the greatest amounts of histone deacetylases. We find that hyperacetylation selectively halts CR TF transcription. To investigate the architectural determinants of this phenotype, we used absolute quantification of architecture (AQuA) HiChIP, which revealed erosion of native SE contacts, and aberrant spreading of contacts that involved histone acetylation. Hyperacetylation removes RNA polymerase II (RNA Pol II) from core regulatory genetic elements, and eliminates RNA Pol II but not BRD4 phase condensates. This study identifies an SE-specific requirement for balancing histone modification states to maintain SE architecture and CR TF transcription.

DOI: 10.1038/s41588-019-0534-4

Source: https://www.nature.com/articles/s41588-019-0534-4

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