T細胞活化過程中通過細胞外囊泡選擇性釋放抑制活化的tRNA片段| Cell Reports

2021-01-21 外泌體之家

概要：加州大學舊金山分校的研究人員最新在Cell Reports發表文章，報導了T細胞釋放富含tRNA片段的細胞外囊泡。免疫激活信號增強多泡體形成和特定tRNA片段的囊泡分泌。在細胞內，這些tRNA片段抑制T細胞活化和細胞因子產生。

攜帶細胞外RNA（exRNA）的細胞外囊泡（EV）由不同的細胞內起源產生。微泡直接從質膜的出芽釋放，而外泌體源自內體區室，並在多泡體（MVB）與質膜融合後釋放。囊泡內的exRNA的包封保護它們免於降解，使其成為體液的穩定成分。此外，外泌體相關的CD47抑制吞噬作用，增加循環中的保留。exRNA及其載體的這些特性已經被用於生物標記物發現，並且它們允許exRNA介導外泌體分泌細胞和受體細胞之間的通信。此外，外泌體生物發生途徑通過miRNA效應蛋白與MVB的結合調節microRNA（miRNA）沉默活性。

T細胞是含有小RNA的強有力的EV來源。T細胞表達的miRNA與EVs相關並且免疫小鼠和人的血清中增加，而細胞miRNA在T細胞活化時全面下調。外泌體分泌對於適當的免疫功能是重要的，因為Rab27缺乏調節炎症反應並抑制小鼠的慢性炎症。細胞毒性T細胞殺死靶細胞涉及以Rab27依賴性方式激活誘導的含有Rab7的細胞毒性顆粒與質膜的融合。可以以類似的方式調節MVB與質膜的融合以控制外泌體中的exRNA釋放。由於這些原因，T細胞是用於研究RNA包裝到外泌體中的信號調節機制以及該過程如何影響它們在來源和受體細胞中的生物活性的良好模型。

通過tRNA的核酸內切裂裂解產生tRNA片段（tRF）。它們是在exRNA中檢測到的最普遍的小RNA種類之一，並且在細胞中它們在miRNAs中排名第二。早期研究檢測到癌症患者尿液中的tRF，提高了tRF可能是致癌的可能性，並且它們可能被主動釋放到體液中。tRF可以從附睪體轉移到精子，表觀遺傳地將關於父親飲食和新陳代謝的信息傳遞給後代。tRF還影響體細胞中的許多功能，包括細胞增殖、癌症進展和內源性逆轉錄元件的活性。然而，它們在T細胞中的分泌和生物學效應仍未得到探索。

來自加州大學舊金山分校的研究人員分析了與活化T細胞的細胞培養上清液中的核糖核蛋白聚集體嚴格分離的EV。RNA測序顯示，與細胞RNA相比，tRFs在EVs中的富集程度高於任何其他類別的RNA，這與細胞系中的研究一致。進一步確定了特定的tRF組，其在EVs的釋放通過T細胞活化增強，並顯示中性鞘磷脂酶（nSMase）抑制劑阻斷tRF釋放增加了這些活化誘導的EV富集的tRF的細胞水平，而沒有其他不依賴活化的EV 富集的tRF。亞細胞分級進一步顯示nSMase抑制劑處理特異性地導致這些活化誘導的EV富集的tRF在含有Rab7的區室內積累，表明這些tRF通過MVB分選釋放。用針對這些tRF的反義寡核苷酸轉染的T細胞顯示出增強的T細胞活化。這些結果表明活化的T細胞利用EV生物發生途徑選擇性地分泌可抑制T細胞活化的tRF。

miRNA分選到細胞外囊泡（EV）中的發現揭示了一種新的細胞間通訊模式，揭示了細胞內膜膜區與EV分泌細胞中的小RNA之間的聯繫。使用兩步超速離心程序分離T細胞釋放的EV，發現與相應的細胞RNA相比，有45％的tRNA片段（tRF），但不到1％的miRNA，在EV中顯著富集。T細胞活化誘導EV介導的一組特定tRF的釋放，這些tRF衍生自tRNA的5'末端和3'內部區域而沒有可變環。EV生物發生途徑的抑制特異性地導致這些活化誘導的EV富集的tRF在多泡體（MVB）內的積累。引入反義寡核苷酸可抑制這些tRFs，從而增強T細胞活化。總之，這些結果證明T細胞通過MVB選擇性地將tRF釋放到EV中，並且表明該過程可以去除抑制免疫激活的tRF。

亮點：

模式圖

該研究結果表明，通過分選進MVB和EV釋放細胞特定tRF可能是在T細胞活化期間避免tRF抑制功能的重要機制。然而，分泌的EV中的tRF可以在細胞之間活躍地轉移，允許它們介導細胞間RNA通信。這些獨特調節的exRNA種類也可用作免疫活性和疾病過程的生物標誌物。與幾乎所有細胞類型中普遍存在的miRNA相比，5'tRF在造血組織中選擇性地豐富。總之，數據顯示tRF是功能活躍的小RNA，通過細胞內區室化差異分布和EV釋放的動態調節響應T細胞激活信號。

參考文獻：

Chiou NT, Kageyama R, Ansel KM. Selective Export into Extracellular Vesicles and Function of tRNA Fragments during T Cell Activation. Cell Rep. 2018 Dec 18;25(12):3356-3370.e4. doi:10.1016/j.celrep.2018.11.073.

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