Nature子刊解讀!為何機體大腦擁有學習和記憶功能?

2020-12-05 生物谷

2020年10月26日 訊 /生物谷BIOON/ --參與大腦學習和記憶形成的海馬興奮性突觸強度的長期增強（LTP）和長期抑制（LTD）機制已經被科學家們分別進行了解釋，但目前研究人員還並未全面解釋其背後的分子機制；近日，一篇發表在國際雜誌Scientific Reports上題為「Mechanism underlying hippocampal long-term potentiation and depression based on competition between endocytosis and exocytosis of AMPA receptors」的研究報告中，來自日本豐橋技術科學大學等機構的科學家們重點研究了AMPA型穀氨酸受體的胞吐作用（exocytosis）和內吞作用（endocytosis）之間的競爭機制，這兩種過程依賴於湧入到海馬體興奮神經元後突觸中鈣離子的水平，同時研究者還通過進行大規模的數學模型模擬對LTP和LTD進行了全面地理解。

在海馬體興奮性神經元突觸上，N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）型穀氨酸受體（NMDAR）依賴性的LTP和LTD作用被認為是形成參與學習和記憶形成能力神經迴路所必需的分子基礎，在哺乳動物中目前研究人員已經證實了誘導LTP和LTD的主要因素是突觸後膜中AMPA型受體（AMPAR）的增加和減少，這取決於鈣離子的水平，然而目前研究人員並不清楚AMPAR水平變化背後的分子機制。此外，對於AMPAR向突觸後膜「販運」的主要途徑還存在以下爭議。研究者Penn等人通過研究發現，AMPAR從突觸後膜以外的區域（比如樹突軸）定向到突觸後膜的長程側向擴散或許是LTP的AMPAR販運的主要途徑，而長程側向擴散也被認為是最優可能的主要運輸途徑；從另一方面來講，研究者Wang等人則證明了分子馬達肌球蛋白Vb主動運輸含有AMPAR的再循環內體的重要性，他們觀察到了LTP誘導期間含有AMPAR的再循環內體的胞吐作用，這些研究或許都體現了AMPAR通過再循環內體途徑進行運輸的基本過程。

圖片來源：Pixabay/CC0 Public Domain

這項研究中，研究者Sumi及其同事為了全面解釋LTP/LTD過程，模擬了以下四個過程，其主要涉及分子馬達肌球蛋白Vb對AMPAR再循環內體的主動運輸過程，其能作為AMPAR向突觸後膜運輸的主要途徑：1）AKAP150信號轉導複合體能控制GluA1和GluA2（能組成AMPAR）亞單位的磷酸化/去磷酸化；2）鈣質結合蛋白PICK1能促進AMPAR內化到細胞胞漿中；3）肌球蛋白Vb會對含有AMPAR的再循環內體介導向突觸後膜的靜止性主動運輸；4）AMPAR會被Syt1/7依賴性的胞吐作用攝入到突觸後膜周圍區域。

研究人員基於這些過程利用突觸後模型進行了模擬，並成功重現了視線中所觀察到的LTD和LTP誘導所對應的AMPAR水平的時間過程，此外他們還展示了所報導的結果的定性再現性，比如肌球蛋白Vb運輸的幹擾所導致LTP誘導過程的損傷，PP2B依賴性的AMPAR的去磷酸化反應速率下降所導致的LTD誘導性損傷，PICK1表達水平會導致LTP和LTD誘導性的損傷，而且研究者在Syt1鈣質結合域突變體中還觀察到了LTP的誘導性損傷，這就證明了研究者所提出的模型的有效性。

利用神經網絡模型來模擬高級大腦功能或能幫助學習突出耦合係數的變化，而Hebbian規則被認為能作為一種最基本的學習規則，該規則及其擴展/修飾版本被用作一種學習規則，其與NMDAR依賴性的LTP密切相關，本文研究為Hebbian規則或突觸結合的改變提供了一定的研究基礎，從而有望未來幫助科學家們在分子水平上更加深入地研究高級別的大腦功能。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

【1】Sumi， T.， Harada， K. Mechanism underlying hippocampal long-term potentiation and depression based on competition between endocytosis and exocytosis of AMPA receptors. Sci Rep 10， 14711 (2020). doi：10.1038/s41598-020-71528-3

【2】Researching why our brains are able learn and memorize

by Toyohashi University of Technology

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