本周,《Nature》發布!史丹福大學最新研究!顛覆以往認識!血腦屏障...
2020-12-05 騰訊網大腦血管的特性限制了它們對血源離子、分子和細胞的滲透性。血腦屏障(BBB)對正常的神經功能和保護大腦免受傷害至關重要，但它也是藥物傳遞的主要障礙。
7月1日，發表在《Nature》上的一項研究發現進入健康年輕小鼠大腦血液中的蛋白質數量要多於進入老年動物的大腦，這一發現將改變我們對血腦屏障及其隨年齡變化的認識。
作者的工作可以幫助研究人員了解大腦是如何對系統蛋白質信號作出反應的，以及血腦屏障在與年齡相關的認知能力下降中的作用。這也可能會改進藥物進入大腦的方法。
血腦屏障。圖源：生物谷
BBB有時被認為是靜態的，不可穿透的屏障。實際上，它具有許多動態特性-物理，運輸，免疫等-這些特性緊密地控制著血液和大腦之間分子的運動，從而控制著大腦的分子環境。一個關鍵問題是，到底什麼物質可以穿過BBB？
Yang等人通過研究血漿中發現的蛋白質如何進入大腦來解決這一問題。先前的研究追蹤了注射的外源性蛋白質的運動，而Yang和同事標記了內源性小鼠血漿蛋白並將它們注射回小鼠體內。
通過這種方式，他們可以追蹤正常情況下與小鼠血腦屏障相互作用的蛋白質運動。他們發現，在健康的年輕成年小鼠中，進入大腦的血漿蛋白比之前認為的要多得多，因此具有與神經元迴路相互作用的潛力。這一發現表明，全身性蛋白信號可以調節多種神經功能，包括情緒和行為。
作者表明，在年老的小鼠中，滲透到大腦中的血漿蛋白含量比年輕的小鼠要低。這令人驚訝，因為使用外源性示蹤劑的多項研究表明，血腦屏障通透性隨年齡增長而增加，並強調這種增加是導致年齡相關認知能力下降的一個因素。
Yang等人證明了蛋白質穿過血腦屏障血管內皮細胞的運輸機制發生了與年齡相關的變化，從而協調了這些看似不同的結果。
在年輕小鼠中，主要的運輸方式是將特定蛋白質與內皮細胞上的質膜受體結合。這些受體被整合到囊泡中，並通過細胞轉運-這個過程稱為受體介導的胞吞作用。
在老年小鼠中，受體介導的胞吞作用顯著減少，非受體介導的（非特異性）胞吞作用增加，導致大量血漿蛋白非特異性進入大腦。先前使用外源性分子的研究可能只測量了非特異性的胞外作用，因此忽略了絕大多數等離子體蛋白滲透到年輕大腦的過程。
蛋白質進入的特異性隨著年齡的增長而減弱，這一發現可能表明，衰老改變了大腦接收特定等離子蛋白信號的能力。
與年齡有關的蛋白質進入大腦的變化。圖源：nature
為了了解血腦屏障轉運蛋白的機制，Yang等人開發了一種方法，將每個內皮細胞的血漿蛋白攝取水平與其基因表達譜關聯起來，並分析這種關係如何沿血管樹變化。
該分析表明，血管樹上血漿蛋白的吸收存在梯度-從動脈側的極小值(血液從心臟進入，血壓最高)到靜脈側的極大值(血液返回心臟，血壓最低)。因此，蛋白質的運輸隨著血管壓力的降低而增加。
轉鐵蛋白受體1（TfR1）介導的轉鐵蛋白（Tf）和鐵蛋白吸收。圖源：臨床實驗室
作者還確定了在內皮細胞中表達與血漿蛋白攝取呈正相關和負相關的基因。該基因列表可能對於鑑定參與受體介導的胞吞作用的跨膜受體可能有用。此類受體可能是「特洛伊木馬」藥物遞送的靶標，其中蛋白質被工程化為與可以穿過BBB的特定跨膜受體（如轉鐵蛋白受體）結合。
由於受體介導的胞吞作用隨著年齡的增長而減少，Yang及其同事的數據表明，現有特洛伊木馬方法（例如基於轉鐵蛋白受體的方法）的有效性也會隨著年齡的增長而降低。
Alpl基因詳情。圖源：基因資料庫
但作者發現，Alpl基因在老年小鼠大腦內皮細胞中的表達增加，而Alpl編碼的蛋白受到藥理抑制，則會增加受體介導的轉鐵蛋白受體的轉運。因此，這可能是一種增強木馬藥物傳遞的方法，尤其是在老年人中。
Yang和他的同事的研究結果不僅提供了對蛋白質滲透到大腦的出色見解，還為進一步研究提出了一些途徑。
首先，了解進入大腦的蛋白質與年齡相關的轉變是如何影響神經迴路功能的，以及這是否在與年齡相關的認知能力下降中發揮作用。
其次，了解蛋白質進入大腦的途徑如何隨著各種因素(如神經活動、飲食和神經疾病)而改變。
再次，蛋白質只是血液中存在的一種分子。利用代謝組學的類似方法，可以識別出能夠進入大腦的全部分子，這將使人們更好地了解BBB如何調節神經環境，以及其如何隨著年齡的增長而變化。
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