40年等待終成正果！大分子突破血腦屏障，科學家們取得重要進展

▎藥明康德內容團隊編輯

本周，《科學》子刊《科學·轉化醫學》（Science Translational Medicine）同期報導了兩篇由Denali Therapeutics公司發表的研究論文。論文中，這家生物技術公司介紹了一種全新的技術，能幫助大分子突破血腦屏障，進入大腦。這也意味著在40多年的不斷嘗試下，我們終於取得了可喜的進展。

神秘的大腦屏障

說到血腦屏障的歷史，還要追溯到100多年前。當時，後來的諾獎得主保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）在研究如何用染料給不同的組織和器官染色。他發現在注射染料後，一些動物全身的器官都被染上了顏色，唯獨大腦是個例外。他把原因簡單地歸於大腦的吸收力不夠。

▲保羅·埃爾利希教授（圖片來源：Harris & Ewing / Public domain）

後來，他的一位學生做了另外一項實驗，直接將染料注射進了動物大腦的腦脊液中。這一次，他觀察到了截然相反的結果：腦組織被完美地染上了色，但身體其他部分卻沒有被染上色。

基於這些發現，當時的科學家們推斷，在中樞神經系統和身體的其他部位之間，存在某種神秘的屏障，阻止了物質的自由流通。起初，人們以為屏障效應是血管造成的。而如今我們知道，血腦屏障由緊密相連的內皮細胞組成。

由於血腦屏障的存在，很多生物大分子無法從血液循環中進入大腦，從而限制了許多藥物的使用——如果它們無法進入大腦，自然也就無法治療大腦裡的疾病。

自此之後，許多科學家們就在探索突破血腦屏障的方法。這一探索，就是幾十年的時間。

特洛伊木馬

在上世紀80年代，華盛頓大學（University of Washington）的威廉·班克斯（William Banks）教授提出了一個「特洛伊木馬」式的設想。

▲一些科學家期望用特洛伊木馬的方式，把藥物大分子送進大腦裡（圖片來源：after the Vergilius Vaticanus / Public domain）

我們已經知道一些特定的大分子，能夠通過結合血腦屏障上的特定受體，被運送到大腦內。這個發現給科學家們帶來了啟發——如果我們把一些抗體/抗體片段連接到具有治療潛力的大分子上，這些抗體/抗體片段又恰好能結合血腦屏障上的特定受體，我們是否就能暗渡陳倉，把這些大分子偷偷送入大腦內呢？

這個策略聽起來很簡單，實行起來卻非常困難。40年過去了，人們至今沒有在探索中取得成功。班克斯教授在美國化學會旗下的C&EN雜誌的報導中說：「我有時在想，『特洛伊木馬』的設想，可能引誘藥企們走進了死胡同。」

而這兩篇發表在《科學》子刊上的論文則表明，這條死胡同走通了。

搭便車的技術

我們說回Denali Therapeutics公司。該公司的創始人Ryan Watts博士曾在基因泰克（Genentech）公司領導神經科學領域方面的研究，將大分子突破血腦屏障，也是他為之努力了10多年的方向。

在第一篇論文裡，該公司的研究人員們開發了一種新型的技術。它們使用了抗體的Fc片段，並不斷誘導它們發生突變，直到它能結合血腦屏障上的「運鐵蛋白受體」 （transferrin receptor）。顧名思義，在通常情況下，這種受體負責把含有鐵的「運鐵蛋白」運輸進大腦。

而當突變的Fc片段與運鐵蛋白受體發生結合後，也就具備了被後者運輸進大腦的潛力。如果再在這個Fc片段上連上大分子藥物，不就能讓它們搭上便車，進入大腦了嗎？

▲特殊的Fc片段，能讓生物大分子「搭便車」，進入大腦（圖片來源：參考資料[1]）

為了檢驗這個想法的可行性，科學家們將靶向BACE1的Fab片段與上文中提到的Fc片段連在一起，做了測試。BACE1是參與β-澱粉樣蛋白形成的一種酶，人們認為抑制BACE1，就能抑制β-澱粉樣蛋白沉積的產生。

在小鼠和猴子體內，科學家們果然發現，這些新設計的融合蛋白能夠有效突破血腦屏障的阻礙，並減少這些動物大腦裡的β-澱粉樣蛋白水平。該結果也對這一技術進行了概念上的驗證。

有望造福人類患者

人們曾希望用BACE1抑制劑來治療阿爾茨海默病，但多個臨床試驗卻都以失敗告終。因此第一項研究更像是一個概念驗證，臨床上的應用相對不明。為了評估這一技術治療人類患者的潛力，科學家們開展了第二項研究。具體來看，他們將一種叫做IDS的酶連接到了Fc片段上，希望將它們送入大腦，治療因這種酶的缺乏引起的亨特症候群（Hunter Syndrome）。

而小鼠實驗的結果表明，相比直接在血液裡注射這種酶，添加上Fc片段後，能將大腦裡的酶含量提高20倍！此外，這些酶也能發揮生物活性，有效減少大腦中其底物的水平。值得一提的是，研究人員們在整個大腦內都觀察到了這種酶的分布，也從側面支持了這種遞送方法的潛力。

▲Denali的科學家們計劃在今年6月啟動臨床試驗，評估該技術在人類患者中的潛力（圖片來源：Denali官方網站）

接下來，Denali公司期望用這種創新技術，去治療罹患亨特症候群的人類患者。按計劃，該臨床試驗將在今年6月開始招募。倘若臨床試驗取得成功，無疑將在更多類似的疾病領域中得到應用。

「（突破血腦屏障）曾經是一個非常令人沮喪的領域。但我認為在這兩篇論文裡，他們打出了一個漂亮的本壘打。」 班克斯教授點評道。

總結

正如在第二篇論文中所說的那樣，這些數據彰顯了這一技術幫助大分子藥物突破血腦屏障的潛力。我們也期待這些臨床前的好結果，能夠在人類患者中得到重複，早日為許多大腦疾病帶來新的治療方案。

本文題圖來自Pixabay。

參考資料：

[1] Julie C. Ullman et al., (2020), Brain delivery and activity of a lysosomal enzyme using a blood-brain barrier transport vehicle in mice, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aay1163

[2] Mihalis S. Kariolis et al., (2020), Brain delivery of therapeutic proteins using an Fc fragment blood-brain barrier transport vehicle in mice and monkeys, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aay1359

[3] Denali Therapeutics Announces Publication of Two New Papers Describing Its Blood-Brain Barrier Delivery Technology in Science Translational Medicine, Retrieved May 29, 2020, from https://denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=7566

[4] Denali Therapeutics unveils blood-brain barrier delivery system, Retrieved May 29, 2020, from https://cen.acs.org/biological-chemistry/neuroscience/Denali-Therapeutics-unveils-blood-brain/98/web/2020/05

[5] Denali unveils new way of crossing blood brain barrier as the big neuroscience bet enters its clinical years, Retrieved May 29, 2020, from https://endpts.com/denali-unveils-new-way-of-crossing-blood-brain-barrier-as-the-big-neuroscience-bets-enter-its-clinical-years/

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